Une étude de phase III, multicentrique, randomisée et contrôlée pour déterminer l'innocuité et l'efficacité de l'association du tislelizumab avec le cisplatine et la gemcitabine, avec ou sans trilaciclib pour les patients atteints d'un carcinome urothélial non résécable et métastatique.

Critère d'intégration:

1. Participer volontairement à cette étude, être en mesure de fournir un consentement éclairé écrit et comprendre et accepter de se conformer aux exigences de l'étude et du calendrier des évaluations.
2. Les participants ont diagnostiqué histologiquement ou cytologiquement un carcinome urothélial (CU) localement avancé ou métastatique du bassinet du rein, de l'uretère, de la vessie ou de l'urètre. Les sujets éligibles à l'inclusion sont ceux présentant un type histologique mixte, tel qu'évalué par l'investigateur, avec une composante urothéliale > 50 % et un sous-type plasmacytoïde < 10 %. Patients présentant un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique des voies urinaires confirmé histologiquement et évalué radiologiquement.
3. Les participants ont été jugés par l'investigateur tolérants au traitement à base de platine. Les participants intolérants à la chimiothérapie au platine doivent répondre à au moins un des critères suivants : indice de performance ECOG >1 ou indice de performance Karnofsky 60 % à 70 % ; clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min ; perte auditive ≥ Grade 2 selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables du National Cancer Institute (NCI-CTCAE) version 5 ; neuropathie périphérique ≥ Grade 2 selon NCI-CTCAE version 5 ; Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association.
4. Doit fournir des échantillons de tissus tumoraux chirurgicaux ou biopsiques, et la soumission simultanée des rapports de pathologie pertinents est requise. Les participants peuvent soumettre des tissus chirurgicaux frais ou soumettre des lames de pathologie pour examen.
5. Statut de performance ECOG 0 ou 1

6. Les participants doivent avoir des systèmes organiques qui fonctionnent bien, tels que mesurés par les valeurs de laboratoire de dépistage suivantes (obtenues dans les ≤ 14 jours précédant l'inscription) :

   un. Lors du dépistage des paramètres suivants, les participants ne doivent pas avoir utilisé de facteur de croissance dans les ≤ 14 jours précédant le prélèvement de l'échantillon : i. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5x10^9/L ii. Plaquettes ≥ 90x10^9/L iii. Hémoglobine ≥ 90 g/L b. Rapport international normalisé ou temps de céphaline activée ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) c. Clairance de la créatinine calculée ≥ 50 ml/min d. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × LSN (si le syndrome de Gilbert ou la concentration indirecte de bilirubine indique une élévation extrahépatique, doit être ≤ 3 × LSN) e. AST, ALT et phosphatase alcaline ≤ 2,5 × LSN

7. Les femmes qui ne sont pas enceintes ou qui ne sont pas en âge de procréer doivent être disposées à utiliser une contraception efficace pendant l'étude et pendant ≥ 120 jours après la dernière dose de toripalimab en monothérapie ou en chimiothérapie (selon la dernière éventualité). De plus, elles doivent avoir un résultat négatif au test de grossesse urinaire ou sérique dans les ≤ 7 jours précédant l'inscription. Les hommes non stérilisés doivent être disposés à utiliser une contraception efficace pendant l'étude et pendant ≥ 120 jours après la dernière dose de toripalimab en monothérapie ou en chimiothérapie (selon la dernière éventualité).
8. Selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1, au moins un participant présentant des lésions mesurables est requis.
9. Participants avec une survie attendue de ≥3 mois.

Critère d'exclusion:

1. Métastases du système nerveux central (SNC) actives ou non traitées et/ou méningite carcinomateuse connues. Pour les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées, l'inscription n'est pas autorisée s'il y a une stabilité de la maladie du SNC depuis au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude et un arrêt de la corticothérapie pour les métastases cérébrales pendant au moins 2 semaines avant le début du traitement à l'étude. .
2. Traitement préalable avec des thérapies ciblant PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4 ou d'autres agents ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies des points de contrôle.
3. Réception d'un autre traitement anticancéreux systémique approuvé ou d'agents immunomodulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les interférons, les interleukines et le facteur de nécrose tumorale) dans les 28 jours précédant l'inscription.
4. Radiothérapie antérieure pour un cancer de la vessie.

5. Traitement systémique préalable des tumeurs, sauf :

   1. Pour les patients préalablement traités par chimiothérapie systémique, un intervalle sans traitement d'au moins 12 mois entre le dernier traitement et le début du traitement médicamenteux.
   2. Chimiothérapie ou immunothérapie intravésicale locale, réalisée au moins 1 semaine avant le début du traitement à l'étude.
6. Chirurgie majeure ou traumatisme important dans les 28 jours précédant l'inscription (la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire et la résection transurétrale d'une tumeur de la vessie [TURBT] ne sont pas considérées comme une intervention chirurgicale majeure).
7. Infection chronique ou active sévère nécessitant un traitement systémique antibactérien, antifongique ou antiviral dans les 14 jours précédant l'inscription (l'infection par le VHB est exclue selon le critère d'exclusion 11).
8. Réception de vaccins vivants dans les 28 jours précédant l'inscription (les injections saisonnières de vaccin contre la grippe sont généralement des vaccins inactivés et sont autorisées). Les vaccins nasaux sont des vaccins vivants et ne sont pas autorisés).
9. Maladies auto-immunes actives nécessitant un traitement systémique, tel que déterminé par l'investigateur, ce qui pourrait affecter la sécurité du traitement à l'étude.
10. Utilisation à long terme de stéroïdes à forte dose ou d'autres agents immunosuppresseurs, tel que déterminé par l'investigateur, ce qui pourrait affecter la sécurité du traitement à l'étude.
11. Anomalies connues en matière de potassium, de sodium, de calcium ou hypoalbuminémie, maladie pulmonaire interstitielle, pneumonie non infectieuse ou autres maladies systémiques non contrôlées, y compris le diabète, l'hypertension, les maladies cardiovasculaires (par exemple, maladie cardiaque active dans les 6 mois précédant l'inscription, y compris l'angine de poitrine sévère/instable). , infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive symptomatique et nécessité de médicaments pour les arythmies ventriculaires).
12. Patients atteints d'hépatite B chronique non traités avec un ADN du VHB ≥ 500 UI/mL (2 500 copies/mL) ou porteurs du VHB ne sont pas éligibles. Remarque : Les patients porteurs inactifs de l'antigène de surface de l'hépatite B ou infectés par le VHB actif et stable (ADN du VHB < 500 UI/mL [2 500 copies/mL]) après un traitement antiviral continu peuvent être inscrits. Le test ADN du VHB est effectué uniquement chez les patients positifs pour les anticorps dirigés contre l’antigène principal de l’hépatite B.
13. Les patients atteints d'hépatite C active ne sont pas éligibles. Les patients dont le test de dépistage des anticorps anti-VHC est négatif pendant la période de dépistage ou, s'ils sont positifs, dont le test est négatif pour l'ARN du VHC après un test positif d'anticorps contre le VHC peuvent être inscrits. Seuls les patients positifs aux anticorps anti-VHC nécessitent un test d’ARN du VHC.
14. Antécédents de déficit immunitaire (y compris le virus de l'immunodéficience humaine [VIH] positif, d'autres maladies d'immunodéficience congénitale acquise) ou des antécédents de greffe de cellules souches allogéniques ou de transplantation d'organes.
15. Allergies connues à d’autres anticorps monoclonaux.
16. Allergies connues à tout médicament ou excipient à l’étude.
17. Patients présentant des effets secondaires toxiques (dus à un traitement) qui ne sont pas revenus à leur niveau initial ou à un niveau stable, à moins que l'investigateur ne pense pas que ces effets secondaires toxiques puissent présenter un risque pour la sécurité (par exemple, perte de cheveux, symptômes neurologiques et tests de laboratoire spécifiques). anomalies).
18. Conditions médicales sous-jacentes, abus d'alcool/drogues ou dépendance pouvant affecter négativement l'administration du médicament à l'étude, l'interprétation des résultats ou entraîner un risque élevé de complications du traitement.
19. Participation simultanée à une autre étude clinique thérapeutique.