Uno studio di fase III, multicentrico, percorso controllato randomizzato per determinare la sicurezza e l'efficacia della combinazione di tislelizumab con cisplatino e gemcitabina, con o senza trilaciclib per pazienti con carcinoma uroteliale non resecabile e metastatico non trattato.

Criterio di inclusione:

1. Partecipare volontariamente a questo studio, essere in grado di fornire il consenso informato scritto e comprendere e accettare di rispettare i requisiti dello studio e il programma delle valutazioni.
2. Ai partecipanti è stato diagnosticato istologicamente o citologicamente un carcinoma uroteliale (UC) localmente avanzato o metastatico della pelvi renale, dell'uretere, della vescica o dell'uretra. I soggetti idonei per l'inclusione sono quelli con un tipo istologico misto, come valutato dallo sperimentatore, con componente uroteliale >50% e sottotipo plasmocitoide <10%. Pazienti con carcinoma uroteliale del tratto urinario confermato istologicamente e valutato radiologicamente localmente avanzato o metastatico.
3. Partecipanti giudicati dallo sperimentatore tolleranti alla terapia a base di platino. I partecipanti intolleranti alla chemioterapia con platino devono soddisfare almeno uno dei seguenti criteri: performance status ECOG > 1 o performance status Karnofsky dal 60% al 70%; clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min; perdita dell'udito ≥ Grado 2 secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE) versione 5; neuropatia periferica ≥ Grado 2 secondo NCI-CTCAE versione 5; Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association.
4. Deve fornire campioni di tessuto tumorale chirurgico o bioptico ed è richiesta la presentazione simultanea di rapporti patologici pertinenti. I partecipanti possono inviare tessuto chirurgico fresco o presentare vetrini di patologia per l'esame.
5. Stato delle prestazioni ECOG 0 o 1

6. I partecipanti devono avere sistemi di organi ben funzionanti, come misurato dai seguenti valori di laboratorio di screening (ottenuti entro ≤14 giorni prima dell'iscrizione):

   UN. Durante lo screening per i seguenti parametri, i partecipanti non devono aver utilizzato il supporto del fattore di crescita entro ≤14 giorni prima della raccolta del campione: i. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5x10^9/L ii. Piastrine ≥ 90x10^9/L iii. Emoglobina ≥ 90 g/l b. Rapporto internazionale normalizzato o tempo di tromboplastina parziale attivata ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) c. Clearance della creatinina calcolata ≥ 50 ml/min d. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5×ULN (se la sindrome di Gilbert o la concentrazione di bilirubina indiretta indicano un aumento extraepatico, dovrebbe essere ≤ 3×ULN) e. AST, ALT e fosfatasi alcalina ≤ 2,5×ULN

7. Le donne che non sono in gravidanza o che non sono in età fertile devono essere disposte a utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e per ≥ 120 giorni dopo l'ultima dose di toripalimab in monoterapia o chemioterapia (a seconda di quale evento si verifichi successivamente). Inoltre, devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sulle urine o sul siero entro ≤7 giorni prima dell'arruolamento. Gli uomini non sterilizzati devono essere disposti a utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e per ≥ 120 giorni dopo l'ultima dose di toripalimab in monoterapia o chemioterapia (a seconda di quale evento si verifichi successivamente).
8. Secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1, è richiesto almeno un partecipante con lesioni misurabili.
9. Partecipanti con una sopravvivenza prevista ≥ 3 mesi.

Criteri di esclusione:

1. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) attive o non trattate note e/o meningite carcinomatosa. Per i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate, l'arruolamento non è consentito se vi è stata stabilità della malattia del sistema nervoso centrale per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e interruzione della terapia con corticosteroidi per metastasi cerebrali per almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. .
2. Precedente trattamento con terapie mirate a PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4 o altri agenti mirati specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi dei checkpoint.
3. Ricezione di altra terapia antitumorale sistemica approvata o agenti immunomodulatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferoni, interleuchine e fattore di necrosi tumorale) entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
4. Precedente radioterapia per cancro della vescica.

5. Precedente trattamento sistemico per tumori, eccetto:

   1. Per i pazienti precedentemente trattati con chemioterapia sistemica, un intervallo libero da trattamento di almeno 12 mesi dall'ultimo trattamento all'inizio del trattamento farmacologico.
   2. Chemioterapia o immunoterapia intravescicale locale, completata almeno 1 settimana prima dell'inizio del trattamento in studio.
6. Intervento chirurgico maggiore o trauma significativo entro 28 giorni prima dell'arruolamento (il posizionamento del dispositivo di accesso vascolare e la resezione transuretrale del tumore della vescica [TURBT] non sono considerati interventi chirurgici maggiori).
7. Infezione cronica o attiva grave che richiede terapia sistemica antibatterica, antifungina o antivirale entro 14 giorni prima dell'arruolamento (l'infezione da HBV è esclusa in base al criterio di esclusione 11).
8. Ricezione di vaccini vivi entro 28 giorni prima dell'arruolamento (le iniezioni stagionali di vaccino antinfluenzale sono generalmente vaccini inattivati ​​e sono consentite. I vaccini nasali sono vaccini vivi e non sono ammessi).
9. Malattie autoimmuni attive che richiedono un trattamento sistemico, come determinato dallo sperimentatore, che potrebbero influenzare la sicurezza del trattamento in studio.
10. Uso a lungo termine di steroidi ad alte dosi o altri agenti immunosoppressori, come stabilito dallo sperimentatore, che potrebbe influire sulla sicurezza del trattamento in studio.
11. Anomalie note di potassio, sodio, calcio o ipoalbuminemia, malattia polmonare interstiziale, polmonite non infettiva o altre malattie sistemiche non controllate, inclusi diabete, ipertensione, malattie cardiovascolari (ad es. malattia cardiaca attiva entro 6 mesi prima dell'arruolamento, inclusa angina grave/instabile , infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica e necessità di farmaci per aritmie ventricolari).
12. I pazienti affetti da epatite cronica B non trattati con HBV DNA ≥ 500 UI/ml (2500 copie/ml) o portatori di HBV non sono idonei. Nota: possono essere arruolati pazienti con portatori inattivi dell'antigene di superficie dell'epatite B o infezione da HBV attiva stabile (HBV DNA <500 UI/mL [2500 copie/mL]) dopo trattamento antivirale continuo. Il test del DNA dell’HBV viene eseguito solo nei pazienti positivi per gli anticorpi contro l’antigene core dell’epatite B.
13. I pazienti con epatite C attiva non sono idonei. Possono essere arruolati i pazienti che risultano negativi al test per gli anticorpi anti-HCV durante il periodo di screening o, se positivi, risultano negativi al test per l'RNA dell'HCV dopo che il test per gli anticorpi anti-HCV è positivo. Solo i pazienti positivi agli anticorpi HCV necessitano del test dell’HCV RNA.
14. Storia di immunodeficienza (inclusa positività al virus dell'immunodeficienza umana [HIV], altre malattie da immunodeficienza congenita acquisita) o storia di trapianto di cellule staminali allogeniche o trapianto di organi.
15. Allergie note ad altri anticorpi monoclonali.
16. Allergie note a qualsiasi farmaco o eccipiente in studio.
17. Pazienti con effetti collaterali tossici (dovuti a qualsiasi trattamento) che non sono tornati ai livelli basali o a un livello stabile, a meno che lo sperimentatore non ritenga che tali effetti collaterali tossici possano rappresentare un rischio per la sicurezza (ad es. perdita di capelli, sintomi neurologici e test di laboratorio specifici anomalie).
18. Condizioni mediche sottostanti, abuso di alcol/farmaci o dipendenza che potrebbero influenzare negativamente la somministrazione del farmaco in studio, l'interpretazione dei risultati o portare ad un alto rischio di complicanze del trattamento.
19. Partecipazione concomitante ad un altro studio clinico terapeutico.