Un estudio de fase III, multicéntrico, aleatorizado y controlado para determinar la seguridad y eficacia de la combinación de tislelizumab con cisplatino y gemcitabina, con o sin trilaciclib para pacientes con carcinoma urotelial metastásico e irresecable no tratado.

Criterios de inclusión:

1. Participar voluntariamente en este estudio, ser capaz de proporcionar su consentimiento informado por escrito y poder comprender y aceptar cumplir con los requisitos del estudio y el cronograma de evaluaciones.
2. Participantes con diagnóstico histológico o citológico de carcinoma urotelial (CU) localmente avanzado o metastásico de pelvis renal, uréter, vejiga o uretra. Los sujetos elegibles para la inclusión son aquellos con un tipo histológico mixto, según la evaluación del investigador, con componente urotelial >50 % y subtipo plasmocitoide <10 %. Pacientes con carcinoma urotelial del tracto urinario localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente y evaluado radiológicamente.
3. Participantes que el investigador considere tolerantes a la terapia basada en platino. Los participantes intolerantes a la quimioterapia con platino deben cumplir al menos uno de los siguientes criterios: estado funcional ECOG> 1 o estado funcional Karnofsky del 60% al 70%; aclaramiento de creatinina inferior a 60 ml/min; pérdida de audición ≥ Grado 2 según los Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) versión 5; neuropatía periférica ≥ Grado 2 según NCI-CTCAE versión 5; Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association.
4. Debe proporcionar muestras de tejido tumoral quirúrgico o de biopsia, y se requiere la presentación simultánea de informes de patología relevantes. Los participantes pueden enviar tejido quirúrgico fresco o portaobjetos de patología para su examen.
5. Estado de rendimiento ECOG 0 o 1

6. Los participantes deben tener sistemas de órganos que funcionen bien, según lo medido por los siguientes valores de laboratorio de detección (obtenidos dentro de ≤14 días antes de la inscripción):

   a. Al realizar la evaluación de los siguientes parámetros, los participantes no deben haber utilizado el apoyo del factor de crecimiento dentro de ≤14 días antes de la recolección de la muestra: i. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5x10^9/L ii. Plaquetas ≥ 90x10^9/L iii. Hemoglobina ≥ 90 g/L b. Relación normalizada internacional o tiempo de tromboplastina parcial activada ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) c. Aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 ml/min d. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5×LSN (si el síndrome de Gilbert o la concentración de bilirrubina indirecta indican elevación extrahepática, debe ser ≤ 3×LSN) e. AST, ALT y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 × LSN

7. Las mujeres que no estén embarazadas o que no estén en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante ≥120 días después de la última dosis de toripalimab en monoterapia o quimioterapia (lo que ocurra más tarde). Además, deben tener un resultado negativo en una prueba de embarazo en orina o suero dentro de ≤7 días antes de la inscripción. Los hombres no esterilizados deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante ≥120 días después de la última dosis de toripalimab en monoterapia o quimioterapia (lo que ocurra más tarde).
8. Según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1, se requiere al menos un participante con lesiones mensurables.
9. Participantes con una supervivencia esperada de ≥3 meses.

Criterio de exclusión:

1. Metástasis en el sistema nervioso central (SNC) activas o no tratadas y/o meningitis carcinomatosa conocidas. Para pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas, no se permite la inscripción si ha habido estabilidad de la enfermedad del SNC durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y discontinuación del tratamiento con corticosteroides para metástasis cerebrales durante al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio. .
2. Tratamiento previo con terapias dirigidas a PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4 u otros agentes dirigidos específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control.
3. Recepción de otra terapia anticancerígena sistémica aprobada o agentes inmunomoduladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferones, interleucinas y factor de necrosis tumoral) dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
4. Radioterapia previa para el cáncer de vejiga.

5. Tratamiento sistémico previo de tumores, excepto:

   1. Para pacientes previamente tratados con quimioterapia sistémica, un intervalo libre de tratamiento de al menos 12 meses desde el último tratamiento hasta el inicio del tratamiento farmacológico.
   2. Quimioterapia o inmunoterapia intravesical local, completada al menos 1 semana antes del inicio del tratamiento del estudio.
6. Cirugía mayor o traumatismo significativo dentro de los 28 días anteriores a la inscripción (la colocación de un dispositivo de acceso vascular y la resección transuretral del tumor de vejiga [TURBT] no se consideran cirugía mayor).
7. Infección crónica o activa grave que requiera terapia antibacteriana, antifúngica o antiviral sistémica dentro de los 14 días anteriores a la inscripción (la infección por VHB se excluye según el criterio de exclusión 11).
8. Recibir vacunas vivas dentro de los 28 días anteriores a la inscripción (las inyecciones estacionales de la vacuna contra la influenza generalmente son vacunas inactivadas y están permitidas). Las vacunas nasales son vacunas vivas y no están permitidas).
9. Enfermedades autoinmunes activas que requieren tratamiento sistémico, según lo determine el investigador, que podrían afectar la seguridad del tratamiento del estudio.
10. Uso prolongado de esteroides en dosis altas u otros agentes inmunosupresores, según lo determine el investigador, que podría afectar la seguridad del tratamiento del estudio.
11. Anormalidades conocidas de potasio, sodio, calcio o hipoalbuminemia, enfermedad pulmonar intersticial, neumonía no infecciosa u otras enfermedades sistémicas no controladas, incluidas diabetes, hipertensión, enfermedades cardiovasculares (p. ej., enfermedad cardíaca activa dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, incluida angina grave/inestable , infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática y necesidad de medicación para arritmias ventriculares).
12. Los pacientes con hepatitis B crónica no tratados con ADN del VHB ≥500 UI/ml (2500 copias/ml) o portadores del VHB no son elegibles. Nota: Se pueden inscribir pacientes con portadores inactivos del antígeno de superficie de la hepatitis B o infección por VHB activa estable (ADN del VHB <500 UI/mL [2500 copias/mL]) después del tratamiento antiviral continuo. La prueba de ADN del VHB se realiza sólo en pacientes con anticuerpos positivos contra el antígeno central de la hepatitis B.
13. Los pacientes con hepatitis C activa no son elegibles. Se pueden inscribir los pacientes que tengan resultados negativos para los anticuerpos contra el VHC durante el período de detección o, si son positivos, que tengan resultados negativos para el ARN del VHC después de una prueba positiva de anticuerpos contra el VHC. Sólo los pacientes con anticuerpos positivos contra el VHC necesitan una prueba de ARN del VHC.
14. Antecedentes de inmunodeficiencia (incluidos virus de inmunodeficiencia humana [VIH] positivos, otras enfermedades de inmunodeficiencia congénita adquirida) o antecedentes de alotrasplante de células madre o trasplante de órganos.
15. Alergias conocidas a otros anticuerpos monoclonales.
16. Alergias conocidas a cualquier fármaco o excipiente del estudio.
17. Pacientes con efectos secundarios tóxicos (debido a cualquier tratamiento) que no hayan regresado al valor inicial o a un nivel estable, a menos que el investigador no crea que dichos efectos secundarios tóxicos puedan representar un riesgo para la seguridad (p. ej., pérdida de cabello, síntomas neurológicos y pruebas de laboratorio específicas). anormalidades).
18. Condiciones médicas subyacentes, abuso de alcohol/drogas o dependencia que puedan afectar negativamente la administración del fármaco del estudio, la interpretación de los resultados o provocar un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
19. Participación concurrente en otro estudio clínico terapéutico.