Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование III фазы для определения безопасности и эффективности комбинации тислелизумаба с цисплатином и гемцитабином, с трилациклибом или без него для пациентов с нелеченой неоперабельной и метастатической уротелиальной карциномой.

Критерии включения:

1. Добровольно участвовать в этом исследовании, иметь возможность предоставить письменное информированное согласие, понимать и соглашаться соблюдать требования исследования и графика оценок.
2. У участников гистологически или цитологически был диагностирован местно-распространенный или метастатический уротелиальный рак (ЯК) почечной лоханки, мочеточника, мочевого пузыря или уретры. Подходящими для включения субъектами являются пациенты со смешанным гистологическим типом, по оценке исследователя, с уротелиальным компонентом >50% и плазмоцитоидным подтипом <10%. Пациенты с гистологически подтвержденным и рентгенологически оцененным местно-распространенным или метастатическим уротелиальным раком мочевыводящих путей.
3. По мнению исследователя, участники были толерантны к терапии на основе платины. Участники с непереносимостью химиотерапии платиной должны соответствовать хотя бы одному из следующих критериев: статус работоспособности по ECOG >1 или статус Карновского от 60% до 70%; клиренс креатинина менее 60 мл/мин; потеря слуха ≥ 2 степени в соответствии с общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE), версия 5; периферическая нейропатия ≥ 2 степени по NCI-CTCAE версии 5; Сердечная недостаточность III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
4. Должен предоставить хирургические или биопсийные образцы опухолевой ткани и одновременное предоставление соответствующих отчетов о патологии. Участники могут предоставить на исследование свежие хирургические ткани или слайды с патологиями.
5. Состояние производительности ECOG 0 или 1

6. У участников должны быть хорошо функционирующие системы органов, что определяется следующими лабораторными показателями скрининга (полученными в течение ≤14 дней до включения):

   а. При проверке следующих параметров участники не должны использовать поддержку фактора роста в течение ≤14 дней до сбора образцов: i. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5x10^9/л ii. Тромбоциты ≥ 90x10^9/л iii. Гемоглобин ≥ 90 г/л b. Международное нормализованное отношение или активированное частичное тромбопластиновое время в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН) c. Расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин d. Общий сывороточный билирубин ≤ 1,5 × ВГН (если синдром Жильбера или концентрация непрямого билирубина указывают на внепеченочное повышение, должен быть ≤ 3 × ВГН) e. АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза ≤ 2,5×ВГН

7. Женщины, которые не беременны или не обладают детородным потенциалом, должны быть готовы использовать эффективные методы контрацепции во время исследования и в течение ≥120 дней после приема последней дозы монотерапии торипалимабом или химиотерапии (в зависимости от того, что наступит позже). Кроме того, они должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке крови в течение ≤7 дней до включения в программу. Нестерилизованные мужчины должны быть готовы использовать эффективные методы контрацепции во время исследования и в течение ≥120 дней после приема последней дозы монотерапии торипалимабом или химиотерапии (в зависимости от того, что наступит позже).
8. Согласно Критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1, требуется как минимум один участник с измеримыми поражениями.
9. Участники с ожидаемой выживаемостью ≥3 месяцев.

Критерий исключения:

1. Известные активные или нелеченные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Для пациентов с ранее леченными метастазами в головной мозг включение не допускается, если наблюдалась стабильность заболевания ЦНС в течение как минимум 4 недель до приема первой дозы исследуемого препарата и прекращение терапии кортикостероидами по поводу метастазов в головной мозг по крайней мере за 2 недели до начала исследуемого лечения. .
2. Предварительное лечение терапией, нацеленной на PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, или другими агентами, специально нацеленными на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек.
3. Прием другой одобренной системной противораковой терапии или системных иммуномодулирующих агентов (включая, помимо прочего, интерфероны, интерлейкины и фактор некроза опухоли) в течение 28 дней до включения в исследование.
4. Предыдущая лучевая терапия рака мочевого пузыря.

5. Предшествующее системное лечение опухолей, за исключением:

   1. Для пациентов, ранее получавших системную химиотерапию, перерыв в лечении составляет не менее 12 месяцев от последнего курса лечения до начала лечения препаратом.
   2. Местная внутрипузырная химиотерапия или иммунотерапия, завершенная как минимум за 1 неделю до начала исследуемого лечения.
6. Крупное хирургическое вмешательство или значительная травма в течение 28 дней до включения в исследование (установка устройства сосудистого доступа и трансуретральная резекция опухоли мочевого пузыря [ТУР] не считаются серьезной операцией).
7. Тяжелая хроническая или активная инфекция, требующая системной антибактериальной, противогрибковой или противовирусной терапии в течение 14 дней до включения в исследование (инфекция ВГВ исключена в соответствии с критерием исключения 11).
8. Получение живых вакцин в течение 28 дней до регистрации (сезонные инъекции вакцины против гриппа обычно являются инактивированными вакцинами и разрешены. Назальные вакцины являются живыми вакцинами и не допускаются).
9. Активные аутоиммунные заболевания, требующие системного лечения по определению исследователя, которые могут повлиять на безопасность исследуемого лечения.
10. Длительное применение высоких доз стероидов или других иммунодепрессантов по определению исследователя, которое может повлиять на безопасность исследуемого лечения.
11. Известные нарушения калия, натрия, кальция или гипоальбуминемия, интерстициальное заболевание легких, неинфекционная пневмония или другие неконтролируемые системные заболевания, включая диабет, гипертонию, сердечно-сосудистые заболевания (например, активное заболевание сердца в течение 6 месяцев до включения в исследование, включая тяжелую/нестабильную стенокардию). , инфаркт миокарда, симптоматическая застойная сердечная недостаточность и необходимость приема лекарств при желудочковых аритмиях).
12. Не получающие лечения пациенты с хроническим гепатитом B с ДНК HBV ≥500 МЕ/мл (2500 копий/мл) или носители HBV не имеют права на участие. Примечание. В исследование могут быть включены пациенты с неактивным носителем поверхностного антигена гепатита В или стабильной активной инфекцией ВГВ (ДНК ВГВ <500 МЕ/мл [2500 копий/мл]) после непрерывного противовирусного лечения. Тестирование ДНК HBV проводится только у пациентов с положительным результатом на антитела к коровому антигену гепатита B.
13. Пациенты с активным гепатитом С не имеют права на участие. В программу могут быть включены пациенты с отрицательным результатом теста на антитела к ВГС в течение периода скрининга или, в случае положительного результата, с отрицательным результатом теста на РНК ВГС после положительного результата теста на антитела к ВГС. Тестирование на РНК ВГС необходимо только пациентам с положительным результатом на антитела к ВГС.
14. Наличие иммунодефицита в анамнезе (включая положительный результат на вирус иммунодефицита человека [ВИЧ], другие приобретенные или врожденные заболевания иммунодефицита) или перенесение аллогенной трансплантации стволовых клеток или трансплантации органов в анамнезе.
15. Известная аллергия на другие моноклональные антитела.
16. Известная аллергия на любой исследуемый препарат или вспомогательное вещество.
17. Пациенты с токсическими побочными эффектами (в результате любого лечения), которые не вернулись к исходному или стабильному уровню, если только исследователь не считает, что такие токсичные побочные эффекты могут представлять угрозу безопасности (например, выпадение волос, неврологические симптомы и специфические лабораторные симптомы). отклонения).
18. Сопутствующие заболевания, злоупотребление алкоголем/наркотиками или зависимость, которые могут отрицательно повлиять на прием исследуемого препарата, интерпретацию результатов или привести к высокому риску осложнений лечения.
19. Одновременное участие в другом терапевтическом клиническом исследовании.