En fas III-studie, multicenter, randomiserat kontrollerat spår för att bestämma säkerheten och effektiviteten av kombinationen av Tislelizumab med cisplatin och gemcitabin, med eller utan trilaciclib för patienter med obehandlat inoperabelt och metastaserande uroteliala karcinom.

Inklusionskriterier:

1. Delta frivilligt i denna studie, kan ge skriftligt informerat samtycke och kan förstå och acceptera att följa kraven i studien och schemat för bedömningar.
2. Deltagarna diagnostiserade histologiskt eller cytologiskt med lokalt avancerad eller metastatisk urotelial karcinom (UC) i njurbäckenet, urinledaren, urinblåsan eller urinröret. Kvalificerade försökspersoner för inkludering är de med en blandad histologisk typ, som bedömts av utredaren, med uroteliala komponent >50 % och plasmacytoid subtyp <10 %. Patienter med histologiskt bekräftat och radiologiskt bedömt lokalt avancerat eller metastaserande urotelkarcinom i urinvägarna.
3. Deltagare bedöms av utredaren vara toleranta mot platinabaserad terapi. Deltagare som är intoleranta mot platinakemoterapi måste uppfylla minst ett av följande kriterier: ECOG prestationsstatus >1 eller Karnofsky prestationsstatus 60 % till 70 %; kreatininclearance mindre än 60 ml/min; hörselnedsättning ≥ Grad 2 enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5; perifer neuropati ≥ Grad 2 enligt NCI-CTCAE version 5; New York Heart Association Klass III eller IV hjärtsvikt.
4. Måste tillhandahålla kirurgiska eller biopsitumörvävnadsprover, och samtidig inlämning av relevanta patologirapporter krävs. Deltagarna kan lämna in färsk kirurgisk vävnad eller lämna in patologiglas för undersökning.
5. ECOG-prestandastatus 0 eller 1

6. Deltagarna måste ha välfungerande organsystem, mätt med följande screeninglaboratorievärden (erhållna inom ≤14 dagar före inskrivning):

   a. Vid screening för följande parametrar får deltagarna inte ha använt tillväxtfaktorstöd inom ≤14 dagar före provtagning: i. Neutrofila absoluta antal ≥ 1,5x10^9/L ii. Blodplättar ≥ 90x10^9/L iii. Hemoglobin ≥ 90 g/L b. Internationell normaliserad ratio eller aktiverad partiell tromboplastintid ≤ 1,5 gånger den övre normalgränsen (ULN) c. Beräknat kreatininclearance ≥ 50 ml/min d. Totalt serumbilirubin ≤ 1,5×ULN (om Gilberts syndrom eller indirekt bilirubinkoncentration indikerar extrahepatisk förhöjning, bör vara ≤ 3×ULN) e. AST, ALT och alkaliskt fosfatas ≤ 2,5×ULN

7. Kvinnor som inte är gravida eller inte i fertil ålder måste vara villiga att använda effektiva preventivmedel under studien och i ≥120 dagar efter den sista dosen av toripalimab monoterapi eller kemoterapi (beroende på vilket som inträffar senare). Dessutom måste de ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstestresultat inom ≤7 dagar före inskrivningen. Icke-steriliserade män måste vara villiga att använda effektiva preventivmedel under studien och i ≥120 dagar efter den sista dosen av toripalimab monoterapi eller kemoterapi (beroende på vilket som inträffar senare).
8. Enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 krävs minst en deltagare med mätbara lesioner.
9. Deltagare med en förväntad överlevnad på ≥3 månader.

Exklusions kriterier:

1. Kända aktiva eller obehandlade metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. För patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser är inskrivning inte tillåten om det har funnits CNS-sjukdomsstabilitet i minst 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen och utsättande av kortikosteroidbehandling för hjärnmetastaser i minst 2 veckor före start av studiebehandlingen .
2. Tidigare behandling med terapier som är inriktade på PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4 eller andra medel som är specifikt inriktade på samstimulering av T-celler eller checkpoint-vägar.
3. Mottagande av annan godkänd systemisk anticancerterapi eller systemiska immunmodulerande medel (inklusive men inte begränsat till interferoner, interleukiner och tumörnekrosfaktor) inom 28 dagar före inskrivning.
4. Tidigare strålbehandling för cancer i urinblåsan.

5. Tidigare systemisk behandling för tumörer, förutom:

   1. För patienter som tidigare behandlats med systemisk kemoterapi, ett behandlingsfritt intervall på minst 12 månader från sista behandlingen till påbörjad läkemedelsbehandling.
   2. Lokal intravesikal kemoterapi eller immunterapi, avslutad minst 1 vecka innan studiebehandlingens start.
6. Större operation eller betydande trauma inom 28 dagar före inskrivning (placering av vaskulär åtkomstanordning och transuretral resektion av blåstumör [TURBT] anses inte vara större operation).
7. Allvarlig kronisk eller aktiv infektion som kräver systemisk antibakteriell, svampdödande eller antiviral behandling inom 14 dagar före inskrivning (HBV-infektion är utesluten enligt uteslutningskriterium 11).
8. Mottagande av levande vaccin inom 28 dagar före inskrivning (säsongsinjektioner av influensavaccin är vanligtvis inaktiverade vacciner och är tillåtna. Näsvacciner är levande vacciner och är inte tillåtna).
9. Aktiva autoimmuna sjukdomar som kräver systemisk behandling, som bestämts av utredaren, vilket kan påverka säkerheten vid studiebehandling.
10. Långtidsanvändning av höga doser steroider eller andra immunsuppressiva medel, som bestämts av utredaren, vilket kan påverka säkerheten vid studiebehandling.
11. Kända kalium-, natrium-, kalciumavvikelser eller hypoalbuminemi, interstitiell lungsjukdom, icke-infektiös lunginflammation eller andra okontrollerade systemiska sjukdomar, inklusive diabetes, hypertoni, hjärt-kärlsjukdomar (t.ex. aktiv hjärtsjukdom inom 6 månader före inskrivning, inklusive svår/instabil angina , hjärtinfarkt, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt och behov av medicinering för ventrikulära arytmier).
12. Obehandlade patienter med kronisk hepatit B med HBV-DNA ≥500 IE/ml (2500 kopior/ml) eller HBV-bärare är inte berättigade. Obs: Patienter med inaktiva hepatit B-antigenbärare eller stabil aktiv HBV-infektion (HBV-DNA <500 IE/ml [2500 kopior/ml]) efter kontinuerlig antiviral behandling kan inkluderas. HBV-DNA-testning utförs endast hos patienter som är positiva för antikroppar mot hepatit B-kärnantigenet.
13. Patienter med aktiv hepatit C är inte behöriga. Patienter som testar negativt för HCV-antikroppar under screeningsperioden eller, om de är positiva, testar negativa för HCV-RNA efter positiva HCV-antikroppstestning kan inskrivas. Endast patienter som är positiva för HCV-antikroppar behöver HCV RNA-testning.
14. Historik med immunbrist (inklusive humant immunbristvirus [HIV]-positivt, andra förvärvade, medfödda immunbristsjukdomar) eller en historia av allogen stamcellstransplantation eller organtransplantation.
15. Kända allergier mot andra monoklonala antikroppar.
16. Kända allergier mot något studieläkemedel eller hjälpämne.
17. Patienter med toxiska biverkningar (på grund av någon behandling) som inte har återgått till baslinjen eller en stabil nivå, såvida inte utredaren inte tror att sådana toxiska biverkningar kan utgöra en säkerhetsrisk (t.ex. håravfall, neurologiska symtom och specifikt laboratorium abnormiteter).
18. Underliggande medicinska tillstånd, alkohol-/drogmissbruk eller beroende som kan påverka administreringen av studieläkemedlet negativt, tolkning av resultat eller leda till en hög risk för behandlingskomplikationer.
19. Samtidigt deltagande i en annan terapeutisk klinisk studie.