Um estudo de fase III, trilha multicêntrica, randomizada e controlada para determinar a segurança e eficácia da combinação de tislelizumabe com cisplatina e gemcitabina, com ou sem trilaciclibe para pacientes com carcinoma urotelial metastático e irressecável não tratado.

Critério de inclusão:

1. Participar voluntariamente deste estudo, ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito e compreender e concordar em cumprir os requisitos do estudo e cronograma de avaliações.
2. Participantes com diagnóstico histológico ou citológico de carcinoma urotelial (CU) localmente avançado ou metastático da pelve renal, ureter, bexiga ou uretra. Os sujeitos elegíveis para inclusão são aqueles com tipo histológico misto, conforme avaliado pelo investigador, com componente urotelial >50% e subtipo plasmocitoide <10%. Pacientes com carcinoma urotelial do trato urinário localmente avançado ou metastático confirmado histologicamente e avaliado radiologicamente.
3. Participantes considerados pelo investigador como tolerantes à terapia à base de platina. Os participantes intolerantes à quimioterapia com platina devem atender a pelo menos um dos seguintes critérios: status de desempenho ECOG> 1 ou status de desempenho de Karnofsky 60% a 70%; depuração de creatinina inferior a 60 ml/min; perda auditiva ≥ Grau 2 de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do National Cancer Institute (NCI-CTCAE) versão 5; neuropatia periférica ≥ Grau 2 de acordo com NCI-CTCAE versão 5; Insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association.
4. Deve fornecer amostras de tecido tumoral cirúrgico ou de biópsia, e é necessária a submissão simultânea de relatórios patológicos relevantes. Os participantes podem enviar tecido cirúrgico fresco ou lâminas patológicas para exame.
5. Status de desempenho ECOG 0 ou 1

6. Os participantes devem ter sistemas orgânicos em bom funcionamento, conforme medido pelos seguintes valores laboratoriais de triagem (obtidos ≤14 dias antes da inscrição):

   a. Ao rastrear os seguintes parâmetros, os participantes não devem ter usado suporte de fator de crescimento ≤14 dias antes da coleta da amostra: i. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5x10^9/L ii. Plaquetas ≥ 90x10^9/L iii. Hemoglobina ≥ 90g/L b. Razão normalizada internacional ou tempo de tromboplastina parcial ativada ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) c. Clearance de creatinina calculada ≥ 50 mL/min d. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5×ULN (se a síndrome de Gilbert ou a concentração de bilirrubina indireta indicar elevação extra-hepática, deve ser ≤ 3×ULN) e. AST, ALT e fosfatase alcalina ≤ 2,5×ULN

7. Mulheres que não estão grávidas ou sem potencial para engravidar devem estar dispostas a usar métodos contraceptivos eficazes durante o estudo e por ≥120 dias após a última dose de toripalimabe em monoterapia ou quimioterapia (o que ocorrer mais tarde). Além disso, eles devem ter um resultado negativo no teste de gravidez de urina ou soro dentro de ≤7 dias antes da inscrição. Homens não esterilizados devem estar dispostos a usar métodos contraceptivos eficazes durante o estudo e por ≥120 dias após a última dose de toripalimabe em monoterapia ou quimioterapia (o que ocorrer mais tarde).
8. De acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1, é necessário pelo menos um participante com lesões mensuráveis.
9. Participantes com sobrevida esperada de ≥3 meses.

Critério de exclusão:

1. Metástases do sistema nervoso central (SNC) ativas ou não tratadas conhecidas e/ou meningite carcinomatosa. Para pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas, a inscrição não é permitida se houver estabilidade da doença do SNC por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e descontinuação da terapia com corticosteroides para metástases cerebrais por pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo .
2. Tratamento prévio com terapias direcionadas a PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4 ou outros agentes direcionados especificamente à coestimulação de células T ou vias de checkpoint.
3. Recebimento de outra terapia anticâncer sistêmica aprovada ou agentes imunomoduladores sistêmicos (incluindo, mas não se limitando a interferons, interleucinas e fator de necrose tumoral) dentro de 28 dias antes da inscrição.
4. Radioterapia prévia para câncer de bexiga.

5. Tratamento sistêmico prévio para tumores, exceto:

   1. Para pacientes previamente tratados com quimioterapia sistêmica, intervalo sem tratamento de pelo menos 12 meses desde o último tratamento até o início do tratamento medicamentoso.
   2. Quimioterapia ou imunoterapia intravesical local, concluída pelo menos 1 semana antes do início do tratamento do estudo.
6. Cirurgia de grande porte ou trauma significativo dentro de 28 dias antes da inscrição (colocação de dispositivo de acesso vascular e ressecção transuretral de tumor de bexiga [TURBT] não são consideradas cirurgia de grande porte).
7. Infecção crônica ou ativa grave que requer terapia antibacteriana, antifúngica ou antiviral sistêmica dentro de 14 dias antes da inscrição (a infecção por HBV é excluída de acordo com o critério de exclusão 11).
8. Recebimento de vacinas vivas dentro de 28 dias antes da inscrição (as injeções sazonais da vacina contra influenza são geralmente vacinas inativadas e são permitidas. As vacinas nasais são vacinas vivas e não são permitidas).
9. Doenças autoimunes ativas que requerem tratamento sistêmico, conforme determinado pelo investigador, o que pode afetar a segurança do tratamento do estudo.
10. Uso prolongado de altas doses de esteróides ou outros agentes imunossupressores, conforme determinado pelo investigador, o que pode afetar a segurança do tratamento do estudo.
11. Anormalidades conhecidas de potássio, sódio, cálcio ou hipoalbuminemia, doença pulmonar intersticial, pneumonia não infecciosa ou outras doenças sistêmicas não controladas, incluindo diabetes, hipertensão, doenças cardiovasculares (por exemplo, doença cardíaca ativa nos 6 meses anteriores à inscrição, incluindo angina grave/instável , infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva sintomática e necessidade de medicação para arritmias ventriculares).
12. Pacientes com hepatite B crônica não tratada com DNA de HBV ≥500 UI/mL (2.500 cópias/mL) ou portadores de HBV não são elegíveis. Nota: Pacientes com portadores inativos do antígeno de superfície da hepatite B ou infecção por HBV ativa estável (DNA do HBV <500 UI/mL [2.500 cópias/mL]) após tratamento antiviral contínuo podem ser inscritos. O teste de DNA do VHB é realizado apenas em pacientes positivos para anticorpos contra o antígeno central da hepatite B.
13. Pacientes com hepatite C ativa não são elegíveis. Pacientes com teste negativo para anticorpos contra HCV durante o período de triagem ou, se positivo, com teste negativo para RNA do HCV após teste positivo para anticorpos contra HCV podem ser inscritos. Apenas pacientes positivos para anticorpos VHC necessitam de teste de RNA VHC.
14. História de imunodeficiência (incluindo vírus da imunodeficiência humana [HIV] positivo, outras doenças de imunodeficiência congênita adquirida) ou história de transplante alogênico de células-tronco ou transplante de órgãos.
15. Alergias conhecidas a outros anticorpos monoclonais.
16. Alergias conhecidas a qualquer medicamento ou excipiente do estudo.
17. Pacientes com efeitos colaterais tóxicos (devido a qualquer tratamento) que não retornaram aos valores basais ou a um nível estável, a menos que o investigador não acredite que tais efeitos colaterais tóxicos possam representar um risco de segurança (por exemplo, perda de cabelo, sintomas neurológicos e alterações laboratoriais específicas). anormalidades).
18. Condições médicas subjacentes, abuso de álcool/drogas ou dependência que podem afetar adversamente a administração do medicamento em estudo, a interpretação dos resultados ou levar a um alto risco de complicações no tratamento.
19. Participação simultânea em outro estudo clínico terapêutico.