Badanie fazy III, wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie mające na celu określenie bezpieczeństwa i skuteczności skojarzenia tislelizumabu z cisplatyną i gemcytabiną, z trilaciclibem lub bez niego, u pacjentów z nieleczonym nieoperacyjnym i przerzutowym rakiem cewki moczowej.

Kryteria przyjęcia:

1. Weź udział w tym badaniu dobrowolnie, możesz wyrazić pisemną świadomą zgodę oraz zrozumieć i zgodzić się na przestrzeganie wymogów badania i harmonogramu ocen.
2. U uczestników zdiagnozowano histologicznie lub cytologicznie miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka nabłonka dróg moczowych (UC) miedniczki nerkowej, moczowodu, pęcherza moczowego lub cewki moczowej. Do włączenia kwalifikują się pacjenci z mieszanym typem histologicznym, w ocenie badacza, ze składową nabłonkową > 50% i podtypem plazmocytoidalnym < 10%. Pacjenci z potwierdzonym histologicznie i ocenianym radiologicznie miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem nabłonka dróg moczowych.
3. Uczestnicy uznani przez badacza za tolerujących terapię opartą na platynie. Uczestnicy nietolerujący chemioterapii związkami platyny muszą spełniać co najmniej jedno z następujących kryteriów: stan sprawności ECOG > 1 lub stan sprawności Karnofsky'ego 60% do 70%; klirens kreatyniny mniejszy niż 60 ml/min; utrata słuchu ≥ stopnia 2 według wspólnych kryteriów terminologicznych dotyczących zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) w wersji 5; neuropatia obwodowa ≥ stopnia 2 według NCI-CTCAE wersja 5; Niewydolność serca klasy III lub IV New York Heart Association.
4. Należy dostarczyć próbki tkanki guza pochodzącej z zabiegu chirurgicznego lub biopsji, przy jednoczesnym przedłożeniu odpowiednich raportów patologicznych. Uczestnicy mają możliwość przesłania do badania świeżej tkanki chirurgicznej lub preparatów patologicznych.
5. Stan wydajności ECOG 0 lub 1

6. Uczestnicy muszą mieć dobrze funkcjonujące układy narządów, co mierzono na podstawie następujących wartości laboratoryjnych przesiewowych (uzyskanych w ciągu ≤14 dni przed rejestracją):

   A. Podczas badania przesiewowego następujących parametrów uczestnikom nie wolno było stosować wspomagania czynnika wzrostu w ciągu ≤14 dni przed pobraniem próbki: Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5x10^9/L ii. Płytki krwi ≥ 90x10^9/L iii. Hemoglobina ≥ 90g/L b. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) c. Obliczony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min d. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5×GGN (jeśli zespół Gilberta lub stężenie bilirubiny pośredniej wskazuje na podwyższenie pozawątrobowe, powinno wynosić ≤ 3×GGN) e. AST, ALT i fosfataza alkaliczna ≤ 2,5×GGN

7. Kobiety, które nie są w ciąży lub nie są w stanie zajść w ciążę, muszą wyrazić chęć stosowania skutecznej antykoncepcji w trakcie badania i przez ≥120 dni po przyjęciu ostatniej dawki toripalimabu w monoterapii lub chemioterapii (w zależności od tego, co nastąpi później). Dodatkowo muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu ≤7 dni przed zapisem. Niesterylni mężczyźni muszą wyrazić chęć stosowania skutecznej antykoncepcji w trakcie badania i przez ≥120 dni po przyjęciu ostatniej dawki toripalimabu w monoterapii lub chemioterapii (w zależności od tego, co nastąpi później).
8. Zgodnie z kryteriami oceny reakcji w guzach litych (RECIST) 1.1 wymagany jest co najmniej jeden uczestnik z mierzalnymi zmianami.
9. Uczestnicy z oczekiwanym przeżyciem ≥3 miesięcy.

Kryteria wyłączenia:

1. Znane aktywne lub nieleczone przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i (lub) rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. W przypadku pacjentów z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu włączenie nie jest możliwe, jeśli choroba OUN utrzymuje się na stabilnym poziomie przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i zaprzestanie leczenia kortykosteroidami z powodu przerzutów do mózgu na co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanego .
2. Wcześniejsze leczenie terapiami ukierunkowanymi na PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4 lub innymi środkami specyficznie ukierunkowanymi na kostymulację komórek T lub szlaki punktu kontrolnego.
3. Otrzymanie innej zatwierdzonej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej lub ogólnoustrojowych środków immunomodulujących (w tym między innymi interferonów, interleukin i czynnika martwicy nowotworu) w ciągu 28 dni przed włączeniem.
4. Wcześniejsza radioterapia raka pęcherza moczowego.

5. Wcześniejsze leczenie systemowe nowotworów, z wyjątkiem:

   1. W przypadku pacjentów leczonych wcześniej chemioterapią ogólnoustrojową, przerwa w leczeniu wynosząca co najmniej 12 miesięcy od ostatniego leczenia do rozpoczęcia leczenia.
   2. Miejscowa chemioterapia lub immunoterapia dopęcherzowa, zakończona co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
6. Poważna operacja lub poważny uraz w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania (wszczepienie urządzenia dostępu naczyniowego i przezcewkowa resekcja guza pęcherza moczowego [TURBT] nie są uważane za poważną operację).
7. Ciężka, przewlekła lub aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowego leczenia przeciwbakteryjnego, przeciwgrzybiczego lub przeciwwirusowego w ciągu 14 dni przed włączeniem (zakażenie HBV jest wykluczone zgodnie z kryterium wykluczenia 11).
8. Otrzymanie żywych szczepionek w ciągu 28 dni przed rejestracją (sezonowe zastrzyki szczepionki przeciw grypie są zazwyczaj szczepionkami inaktywowanymi i są dozwolone). Szczepionki do nosa są żywymi szczepionkami i nie są dozwolone).
9. Aktywne choroby autoimmunologiczne wymagające leczenia ogólnoustrojowego, zgodnie z oceną badacza, które mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo badanego leczenia.
10. Długotrwałe stosowanie dużych dawek sterydów lub innych środków immunosupresyjnych, zgodnie z oceną badacza, które może mieć wpływ na bezpieczeństwo badanego leczenia.
11. Znane nieprawidłowości w zakresie potasu, sodu i wapnia lub hipoalbuminemia, śródmiąższowa choroba płuc, niezakaźne zapalenie płuc lub inne niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe, w tym cukrzyca, nadciśnienie, choroby układu krążenia (np. aktywna choroba serca w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem, w tym ciężka/niestabilna dławica piersiowa) zawał mięśnia sercowego, objawowa zastoinowa niewydolność serca i konieczność leczenia komorowych zaburzeń rytmu).
12. Nieleczeni pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z DNA HBV ≥500 IU/ml (2500 kopii/ml) lub nosiciele wirusa HBV nie kwalifikują się. Uwaga: Do badania można włączyć pacjentów z nieaktywnymi nosicielami antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub stabilnym, aktywnym zakażeniem HBV (DNA HBV <500 IU/ml [2500 kopii/ml]) po ciągłym leczeniu przeciwwirusowym. Badanie DNA HBV wykonuje się wyłącznie u pacjentów, u których stwierdza się obecność przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B.
13. Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C nie kwalifikują się. Do badania mogą zostać włączeni pacjenci, u których wynik testu na obecność przeciwciał HCV był ujemny w okresie badania przesiewowego lub, jeśli wynik pozytywny, uzyskał negatywny wynik testu na obecność RNA HCV po dodatnim teście na obecność przeciwciał HCV. Tylko pacjenci z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał HCV wymagają badania RNA HCV.
14. Niedobór odporności w wywiadzie (w tym zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności [HIV], inne nabyte, wrodzone niedobory odporności) lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub przeszczep narządu w wywiadzie.
15. Znana alergia na inne przeciwciała monoklonalne.
16. Znana alergia na jakikolwiek badany lek lub substancję pomocniczą.
17. Pacjenci, u których wystąpiły toksyczne skutki uboczne (spowodowane jakimkolwiek leczeniem), które nie powróciły do ​​wartości wyjściowych lub stabilnego poziomu, chyba że badacz uważa, że ​​takie toksyczne skutki uboczne mogą stanowić zagrożenie dla bezpieczeństwa (np. wypadanie włosów, objawy neurologiczne i specyficzne wyniki badań laboratoryjnych). nieprawidłowości).
18. Choroby podstawowe, nadużywanie alkoholu/narkotyków lub uzależnienie, które mogą niekorzystnie wpływać na podawanie badanego leku, interpretację wyników lub prowadzić do wysokiego ryzyka powikłań leczenia.
19. Jednoczesny udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym.