En fase III-studie, multisenter, randomisert kontrollert spor for å bestemme sikkerheten og effekten av kombinasjonen av Tislelizumab med cisplatin og gemcitabin, med eller uten trilaciclib for pasienter med ubehandlet uoperabelt og metastatisk urothelial karsinom.

Inklusjonskriterier:

1. Delta frivillig i denne studien, i stand til å gi skriftlig informert samtykke og kan forstå og godta å overholde kravene til studien og tidsplanen for vurderinger.
2. Deltakere diagnostisert histologisk eller cytologisk med lokalt avansert eller metastatisk urotelialt karsinom (UC) i nyrebekkenet, urinlederen, blæren eller urinrøret. Kvalifiserte personer for inkludering er de med en blandet histologisk type, som vurdert av etterforskeren, med urothelial komponent >50 % og plasmacytoid subtype <10 %. Pasienter med histologisk bekreftet og radiologisk vurdert lokalt avansert eller metastatisk urotelialt karsinom i urinveiene.
3. Deltakere bedømt av etterforskeren å være tolerante for platinabasert terapi. Deltakere som er intolerante overfor platinakjemoterapi må oppfylle minst ett av følgende kriterier: ECOG-ytelsesstatus >1 eller Karnofsky-ytelsesstatus 60 % til 70 %; kreatininclearance mindre enn 60 ml/min; hørselstap ≥ Grad 2 i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versjon 5; perifer nevropati ≥ grad 2 i henhold til NCI-CTCAE versjon 5; New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvikt.
4. Må gi kirurgiske eller biopsi tumorvevsprøver, og samtidig innsending av relevante patologirapporter er nødvendig. Deltakerne kan sende inn ferskt kirurgisk vev eller sende inn patologiglass for undersøkelse.
5. ECOG Ytelsesstatus 0 eller 1

6. Deltakerne må ha velfungerende organsystemer, målt ved følgende screeninglaboratorieverdier (oppnådd innen ≤14 dager før påmelding):

   en. Ved screening for følgende parametere må deltakerne ikke ha brukt vekstfaktorstøtte innen ≤14 dager før prøvetaking: i. Absolutt antall nøytrofiler ≥ 1,5x10^9/L ii. Blodplater ≥ 90x10^9/L iii. Hemoglobin ≥ 90 g/L b. Internasjonalt normalisert forhold eller aktivert partiell tromboplastintid ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN) c. Beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min d. Totalt serumbilirubin ≤ 1,5×ULN (hvis Gilberts syndrom eller indirekte bilirubinkonsentrasjon indikerer ekstrahepatisk økning, bør være ≤ 3×ULN) f.eks. AST, ALT og alkalisk fosfatase ≤ 2,5×ULN

7. Kvinner som ikke er gravide eller ikke er i fertil alder, må være villige til å bruke effektiv prevensjon under studien og i ≥120 dager etter siste dose toripalimab monoterapi eller kjemoterapi (avhengig av hva som inntreffer senere). I tillegg må de ha et negativt resultat på urin- eller serumgraviditetstest innen ≤7 dager før registrering. Ikke-steriliserte menn må være villige til å bruke effektiv prevensjon under studien og i ≥120 dager etter siste dose toripalimab monoterapi eller kjemoterapi (avhengig av hva som inntreffer senere).
8. I henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, kreves det minst én deltaker med målbare lesjoner.
9. Deltakere med en forventet overlevelse på ≥3 måneder.

Ekskluderingskriterier:

1. Kjente aktive eller ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt. For pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser er innrullering ikke tillatt dersom det har vært CNS-sykdomsstabilitet i minst 4 uker før første dose studiebehandling og seponering av kortikosteroidbehandling for hjernemetastaser i minst 2 uker før start av studiebehandling .
2. Tidligere behandling med terapier rettet mot PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4 eller andre midler som spesifikt retter seg mot T-celle-kostimulering eller sjekkpunktveier.
3. Mottak av annen godkjent systemisk antikreftbehandling eller systemiske immunmodulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferoner, interleukiner og tumornekrosefaktor) innen 28 dager før registrering.
4. Tidligere strålebehandling for blærekreft.

5. Tidligere systemisk behandling for svulster, unntatt:

   1. For pasienter tidligere behandlet med systemisk kjemoterapi, et behandlingsfritt intervall på minst 12 måneder fra siste behandling til start av medikamentell behandling.
   2. Lokal intravesikal kjemoterapi eller immunterapi, gjennomført minst 1 uke før start av studiebehandling.
6. Større kirurgi eller betydelig traume innen 28 dager før registrering (plassering av vaskulær tilgangsanordning og transuretral reseksjon av blæretumor [TURBT] regnes ikke som større kirurgi).
7. Alvorlig kronisk eller aktiv infeksjon som krever systemisk antibakteriell, antifungal eller antiviral behandling innen 14 dager før innmelding (HBV-infeksjon er ekskludert i henhold til eksklusjonskriterium 11).
8. Mottak av levende vaksiner innen 28 dager før påmelding (sesongmessige injeksjoner av influensavaksine er vanligvis inaktiverte vaksiner og er tillatt. Nesevaksiner er levende vaksiner og er ikke tillatt).
9. Aktive autoimmune sykdommer som krever systemisk behandling, som bestemt av etterforskeren, som kan påvirke sikkerheten ved studiebehandling.
10. Langvarig bruk av høydose steroider eller andre immunsuppressive midler, som bestemt av etterforskeren, som kan påvirke sikkerheten ved studiebehandling.
11. Kjente kalium-, natrium-, kalsiumabnormaliteter eller hypoalbuminemi, interstitiell lungesykdom, ikke-infeksiøs lungebetennelse eller andre ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert diabetes, hypertensjon, kardiovaskulære sykdommer (f.eks. aktiv hjertesykdom innen 6 måneder før påmelding, inkludert alvorlig/ustabil angina) , hjerteinfarkt, symptomatisk kongestiv hjertesvikt og medisinering for ventrikulære arytmier).
12. Ubehandlede kroniske hepatitt B-pasienter med HBV-DNA ≥500 IE/mL (2500 kopier/ml) eller HBV-bærere er ikke kvalifisert. Merk: Pasienter med inaktive hepatitt B-overflateantigenbærere eller stabil aktiv HBV-infeksjon (HBV DNA <500 IE/ml [2500 kopier/ml]) etter kontinuerlig antiviral behandling kan registreres. HBV DNA-testing utføres kun hos pasienter som er positive for antistoffer mot hepatitt B-kjerneantigenet.
13. Pasienter med aktiv hepatitt C er ikke kvalifisert. Pasienter som tester negativt for HCV-antistoffer i løpet av screeningsperioden eller, hvis de er positive, tester negativt for HCV-RNA etter positiv HCV-antistofftesting, kan registreres. Bare pasienter som er positive for HCV-antistoffer trenger HCV RNA-testing.
14. Historie med immunsvikt (inkludert humant immunsviktvirus [HIV] positive, andre ervervede, medfødte immunsviktsykdommer) eller en historie med allogen stamcelletransplantasjon eller organtransplantasjon.
15. Kjente allergier mot andre monoklonale antistoffer.
16. Kjente allergier mot ethvert studiemedisin eller hjelpestoff.
17. Pasienter med toksiske bivirkninger (på grunn av enhver behandling) som ikke har returnert til baseline eller et stabilt nivå, med mindre etterforskeren ikke tror at slike toksiske bivirkninger kan utgjøre en sikkerhetsrisiko (f.eks. hårtap, nevrologiske symptomer og spesifikt laboratorium abnormiteter).
18. Underliggende medisinske tilstander, alkohol-/narkotikamisbruk eller avhengighet som kan påvirke administreringen av studiemedikamentet, tolkning av resultater eller føre til høy risiko for behandlingskomplikasjoner.
19. Samtidig deltakelse i en annen terapeutisk klinisk studie.