Uorganisk nitrat som en behandling af ANOCA: no-anoca (NO-ANOCA)

Kvinder med hjertesygdom præsenterer ofte unikke fænotyper, men er underrepræsenteret i kliniske forsøg. Hos kvinder med angina har 40-65% ikke-obstruktiv koronararteriesygdom (ANOCA), ofte på grund af koronar mikrovaskulær dysfunktion (CMD), som repræsenterer ~ 52% af ANOCA-tilfælde. CMD forringer myokardial perfusion (endotel og/eller ikke-endotel-dysfunktion), ofte påvist som reduceret koronar strømningsreserve (CFR). CMD er underdiagnostiseret på trods af en forhøjet risiko for større hjertebegivenheder og aktuelle behandlinger for det (f.eks. Betablokkere, langtidsvirkende nitrater) kan kun give marginale fordele.

En kritisk bidragyder til CMD er nedsat nitrogenoxidproduktion (NO), der er essentiel for vaskulær funktion. Oral uorganisk nitrat (NO3-) -tilskud tilbyder en lovende strategi til at forbedre ingen biotilgængelighed gennem dens omdannelse til nitrit (NO2-) af bakterier i munden. NO2- fungerer som en forløber for NO og frigiver den under hypoxiske eller sure forhold, der ofte ses i CMD. Denne ikke-enzymatiske vej omgår begrænsningerne af traditionelle nitratterapier, såsom systemisk hypotension og nitratolerance. På trods af etablerede fordele ved fysisk aktivitet ~ 60% af ANOCA-patienterne oplever desuden træningsinduceret angina, reduceret træningstolerance og formindsket livskvalitet (QOL). Nyere beviser tyder imidlertid på, at træning kan øge endotelfunktionen, endogen ingen produktion, LVEF og VO2PEAK hos ANOCA -patienter. Således kan øget plasma NO2- via uorganisk nitrattilskud øge ikke levering, fremme fysisk aktivitet, forbedre konditionen og QOL i denne population, hvilket igen kan øge den vaskulære endotelhund.

I den kloge undersøgelse havde> 50% af kvinder med angina minimal eller ingen obstruktiv CAD (ANOCA), men oplever alligevel dårligere resultater end asymptomatiske kvinder. ANOCA involverer forskellige mekanismer, herunder koronar mikrovaskulær dysfunktion (CMD), endotel -dysfunktion og vasospasme. Disse heterogeniteter hindrer reaktioner på traditionelle behandlinger, hvor CMD er den mest almindelige og ofte knyttet til endotel -dysfunktion.

Nitrogenoxid (NO) er afgørende for koronar mikrovaskulær funktion, der regulerer vasodilatation. I CMD reducerede NO -biotilgængelighed og endotel nitrogenoxidsynthase (ENOS) frakobling vasodilatation og øger oxidativ stress. Betændelse i CMD forværrer yderligere mikrovaskulær dysfunktion.

Vores gruppe og andre har anvendt uorganisk nitrat (NO3-) -tilskud til at øge ingen biotilgængelighed under tilstande med vaskulær dysfunktion. NO3- mindsker blodtrykket, arteriel stivhed, oxidativ stress og betændelse, mens den forbedring af vaskulær og hjertefunktion. NO3- reduceres til ingen under lette hypoxiske eller sure forhold, der er almindelige i CMD, ved at omgå begrænsningerne for langtidsvirkende nitrater. ANOCA-patienter, en population med de høje niveauer af indledende dysfunktion, kan få den mest fordel af eksogen NO3-.

Dr. Allens laboratorium har vist, at akut NO3-supplementering øges ingen metabolitter og øger efter-træningens vaskulære funktion. Vores foreløbige data hos postmenopausale hunner (PMF) antyder også en forbindelse mellem NO3-supplementering og reducerede ET-1 og IL-6-niveauer sammenlignet med PL. Tilskud med NO3- kan øge "leveringspuljen" NO og forbedre ET-1 og IL-6-dysregulering, hvilket øger vaskulær funktion, hvilket fører til forbedret fysisk funktion og livskvalitet hos kvinder med CMD.

Nærme sig:

Dette vil være en enkelt-site, dobbeltblind, randomiseret crossover-pilotundersøgelse for at undersøge virkningerne af to gange dagligt 70 ml rødbedsaft (BTR) (~ 13 mmol i alt NO3-/dag) versus PL (NO3--depleteret) hos otte hunner. Deltagere med klinisk stabil CMD (diagnose <2 af CMR) vil blive tilmeldt. Deltagerne vil have angina eller tilsvarende symptomer, og intet bevis for obstruktiv epicardial CAD (stenose <50%) ved invasiv kateterisering eller koronar computertomografiangiografi (CCTA) eller FFR/CT-FFR> 0,8 inden for de foregående 2 år.

Undersøgelsesprocedurer:

Deltagerne gennemgår screening af støtteberettigelse og informeret samtykke fra undersøgelseskoordinatorerne. Efter baseline-test vil forsøgspersoner blive randomiseret til at modtage forbrug enten ∼13 mmol NO3- (BTR) eller NO3-udtømt placebo (PL) dagligt via to (morgen og nat) 70 ml flasker juice (Beet It, James White Drinks Ltd., Ipswich, UK) i 14 dage. Efter en 7 -dages udvaskningsperiode forbruger deltagerne den alternative behandling (BTR eller PL) i yderligere 14 dage.

Baseline og test i slutningen af ​​hver behandlingsfordeling vil omfatte hvilende vitaler, fastende venøs blodtrækning (til plasma NO3-, NO2-, ET-1, IL-6), vaskulær funktion (brachial arterie flow-medieret dilation, pulsbølgebølgehastighed og refleksion), træningsøkonomisk testning ved 2 indskemauscyklus-arbejdsmæssige arbejdsmæssige arbejdsmedier, QOFL-spørgeskemaer (EQ-5D-3. Inventory, modificeret Morisky Medicine Scale, Rose Dyspnea Score og Seattle Angina Q) og Stress Cardiac MR (for at evaluere myocardial perfusion ved hjælp af dynamisk første-pass billeddannelse).