En klinisk undersøgelse af dual-target, universal CAR-T-celleterapi til refraktær systemisk lupus erythematosus

Inklusionskriterier:

• 1. Alder ≥18 år og ≤65 år ved screening, køn er ikke begrænset.
• 2. Deltagere diagnosticeret med systemisk lupus erythematosus i henhold til 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) SLE-klassifikationskriterierne.
• 3. Opfylder kriterierne for refraktær SLE: a) Skal have modtaget tilstrækkelig standardbehandling før screening, herunder glukokortikoider, immundæmpende midler, biologiske midler. b) Refraktær SLE defineres som manglende respons eller en dokumenteret bivirkning eller intolerance over for glukokortikoider kombineret med andre immundæmpende behandlinger. Patienterne skal have modtaget behandling med mindst to forskellige ikke-glukokortikoid immundæmpende behandlinger (ikke nødvendigvis samtidig), hvoraf mindst én er en B-celledepleterende biologisk substans såsom belimumab, rituximab (medmindre sådanne lægemidler anses for kontraindicerede af undersøgeren eller sådanne lægemidler ikke er let tilgængelige for patienten).
• 4. Positiv serologisk test i screeningsperioden for mindst én af følgende autoantistoffer: antinukleære antistoffer (ANA) med en titer på ≥1:80, eller anti-dsDNA (over øvre grænseværdi), eller anti-Sm (over øvre grænseværdi), eller andre sygdomsrelaterede autoantistoffer (over øvre grænseværdi).
• 5. Ved screening: a) SLE med eller uden lupusnephritis med SLEDAI-2K ≥6. b) Alvorlig, refraktær SLE-ITP, som er karakteriseret ved trombocytantal < 30×10⁹/L, eller < 50×10⁹/L ledsaget af en tendens til blødning.
• 6. Vigtige organfunktioner i screeningsperioden skal opfylde følgende krav (bortset fra abnormiteter relateret til SLE): a) Knoglemarvsfunktionen skal opfylde følgende: a. Neutrofilantal ≥0,5×10⁹/L; b. Hæmoglobin ≥ 60 g/L. b) Leverfunktion: Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2×øvre grænseværdi, aspartataminotransferase (AST) ≤ 2×øvre grænseværdi, totalt bilirubin (TBil) ≤ 2×øvre grænseværdi. c) Nyrefunktion: Kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/min (Cockcroft/Gault-formlen).
• 7. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder og mandlige deltagere, hvis partnere er kvinder i den fødedygtige alder, skal bruge medicinsk godkendte præventionsmetoder eller afholde sig fra sex i løbet af studiebehandlingsperioden og i mindst 12 måneder efter afslutningen af studiebehandlingen; kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ serum-HCG-test inden for 7 dage før studiestart og må ikke amme.
• 8. Deltager frivilligt i dette kliniske studie, underskriver informeret samtykke, har god overholdelse og samarbejder med opfølgning.

Eksklusionskriterier:

• 1. Tilstedeværelse eller sikker historie for centralnervesystemsforstyrrelser, såsom kramper, epilepsi, cerebrovaskulær ulykke (iskemisk/hemoragisk), cerebralt ødem, lammelse, afasi, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sygdom, cerebellær sygdom, encefalitis, centralnervesystemets vaskulitis eller psykisk sygdom. Hvis epilepsi forårsaget af lupus har været stabil uden kramper i 1 år før screening, kan screening udføres.
• 2. Behov for hemodialyse eller højdosis kortikosteroidbehandling (prednison ≥1,5 mg/kg/dag eller tilsvarende kortikosteroidbehandling ≥14 dage) inden for 2 måneder før screening.
• 3. En stor mængde serøs hulevæske med kompressionssymptomer, der ikke kan kontrolleres efter behandling (såsom pleuralvæske, ascites).
• 4. I de to år før screening, deltagere med andre aktive autoimmune sygdomme (såsom Crohns sygdom eller reumatoid artrit), bortset fra SLE og relaterede tilstande (såsom SLE-induceret trombocytopen purpura eller SLE-associeret autoimmun hæmolytisk anæmi), samt autoimmun thyreoideasygdom og sekundær Sjögrens sygdom.
• 5. Hematopoietisk dysfunktion, der ikke opfylder kriterierne for SLE og relateret ITP som bestemt ved knoglemarvsaspiration og/eller biopsi, eller deltagere, der har modtaget eller venter på hematopoietisk stamcelle/knoglemarvstransplantation eller organtransplantation.
• 6. Deltagere, der tidligere har modtaget gænmodificeret celleterapi, såsom TCR-T, CAR-T, CAR-NK-celler og andre.
• 7. Deltagere, der har brugt et hvilket som helst andet undersøgelseslægemiddel til SLE inden for 4 uger før screening.
• 8. Deltagere med positivt hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B-kerneantistof (HBcAb) og perifert blod HBV-DNA-titer over detektionsgrænsen, deltagere med positivt hepatitis C-virus (HCV)-antistof og positivt perifert blod HCV-RNA, deltagere med positivt humant immundefektvirus (HIV)-antistof, deltagere med positiv syfilistest.
• 9. Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk ≥180 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥110 mmHg) inden for en måned før screening, eller enhver anden alvorlig kardiovaskulær sygdom, der kunne udgøre potentielt signifikante risici for deltagelse i studiet. En af følgende kardiovaskulære sygdomsforløb inden for 6 måneder før screening: QTc-forlængelsessyndrom eller QTc-interval >480 ms, komplet venstre grenblok, anden/tredjegrads atrioventrikulær blok, svær ukontrolleret arytmi, der kræver medicin, historie for kronisk kongestivt hjertesvigt inden for 6 måneder før screening, NYHA≥3, kardial udstødningsfraktion <45%, myokardieinfarkt, kardial angioplasti eller stentimplantation, ustabil angina pectoris, svær pericardiesygdom eller anden klinisk signifikant hjertesygdom inden for 6 måneder før screening.
• 10. En dokumenteret historie for symptomatisk dyb venetrombose eller lungeemboli inden for seks måneder før screening, eller tilstedeværelse af klinisk signifikant pleuralvæske, eller et iltmætningsniveau under 92 % ved vejrtrækning af omgivelsesluft.
• 11. Historie for behandlet eller ubehandlet malignitet i ethvert organsystem inden for 5 år før screening (bortset fra basalcelcarcinom i huden, cervikal carcinoma in situ, ductal carcinoma in situ i brystet, follikulært eller papillært thyreoideacancer og andre tumorer med god prognose).
• 12. Deltagere med enhver aktiv infektion, og enhver infektion, der kræver systemisk antimikrobiel behandling inden for de sidste 30 dage.
• 13. Eventuelle yderligere faktorer, som undersøgeren mener kunne udsætte deltagerne for risiko, påvirke deres overholdelse af behandlingen, forstyrre studiet gennemførelse eller påvirke studieresultaterne.