Um Estudo Clínico de Terapia com Células CAR-T Duplo-Alvo e Universal para Lúpus Eritematoso Sistémico Refratário

Critérios de Inclusão:

• 1. Idade ≥18 anos e ≤65 anos no rastreio, sem restrições de género.
• 2. Indivíduos diagnosticados com lúpus eritematoso sistémico de acordo com os critérios de classificação de LES da Liga Europeia Contra o Reumatismo/Colégio Americano de Reumatologia (EULAR/ACR) de 2019.
• 3. Cumpre os critérios para LES refratário: a) Deve ter recebido tratamento padrão adequado antes do rastreio, incluindo glucocorticoides, imunossupressores, biológicos. b) LES refratário é definido como uma falha na resposta, ou um evento adverso documentado ou intolerância aos glucocorticoides combinados com outras terapias imunossupressoras. O paciente deve ter recebido tratamento com pelo menos dois diferentes regimes de terapias imunossupressoras não glucocorticoides (não necessariamente simultaneamente), dos quais pelo menos um é um agente biológico depletor de células B, como belimumabe, rituximabe (a menos que tais fármacos sejam considerados contraindicados pelo investigador ou não estejam prontamente disponíveis para o paciente).
• 4. Teste serológico positivo durante o período de rastreio, para pelo menos um dos seguintes autoanticorpos: anticorpos antinucleares (ANA) com um título de ≥1:80, ou anti-ADN dupla hélice (acima do LSN), ou anti-Sm (acima do LSN), ou outros autoanticorpos relacionados com a doença (acima do LSN).
• 5. No rastreio: a) LES com ou sem Nefrite Lúpica com SLEDAI-2K≥6. b) LES-PTI grave e refratário que se caracteriza por uma contagem de plaquetas < 30×10^9/L, ou < 50×10^9/L acompanhada de tendência hemorrágica.
• 6. As funções orgânicas importantes durante o período de rastreio devem cumprir os seguintes requisitos (excluindo anomalias relacionadas com o LES): a) A função medular deve cumprir o seguinte: a. Contagem de neutrófilos ≥0,5×10^9/L; b. Hemoglobina ≥ 60g/L. b) Função hepática: Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2×LSN, Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2×LSN, Bilirrubina total (BT) ≤ 2×LSN. c) Função renal: Depuração da creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min (fórmula de Cockcroft/Gault).
• 7. Mulheres em idade fértil e homens cujas parceiras são mulheres em idade fértil devem usar métodos contracetivos medicamente aprovados ou abster-se de atividade sexual durante o período de tratamento do estudo e durante pelo menos 12 meses após o término do tratamento do estudo; mulheres em idade fértil devem ter um teste de HCG sérico negativo nos 7 dias anteriores à inscrição no estudo e não devem estar a amamentar.
• 8. Participar voluntariamente neste estudo clínico, assinar o formulário de consentimento informado, ter boa adesão e cooperar com o acompanhamento.

Critérios de Exclusão:

• 1. Presença ou história definitiva de perturbações do sistema nervoso central, como convulsões, epilepsia, acidente vascular cerebral (isquémico/hemorrágico), edema cerebral, paralisia, afasia, lesão cerebral grave, demência, doença de Parkinson, doença cerebelar, encefalite, vasculite do sistema nervoso central, ou doença mental. Se a epilepsia causada por lúpus estiver estável sem convulsões durante 1 ano antes do rastreio, o rastreio pode ser realizado.
• 2. Necessidade de hemodiálise ou terapia com corticosteroides em alta dose (prednisona ≥1,5 mg/kg/dia ou terapia equivalente com corticosteroides ≥14 dias) nos 2 meses anteriores ao rastreio.
• 3. Grande quantidade de derrame seroso com sintomas compressivos que não pode ser controlada após tratamento (como derrame pleural, ascite).
• 4. Nos dois anos anteriores ao rastreio, indivíduos com outras doenças autoimunes ativas (como doença de Crohn ou artrite reumatoide), exceto LES e suas condições relacionadas (como púrpura trombocitopénica induzida por LES ou anemia hemolítica autoimune associada a LES), bem como doença autoimune da tiroide e síndrome de Sjögren secundária.
• 5. Disfunção hematopoiética que não cumpra os critérios para LES e sua PTI relacionada, conforme determinado por aspiração e/ou biópsia da medula óssea, ou indivíduos que receberam ou estão à espera de transplante de células estaminais hematopoiéticas/medula óssea ou transplante de órgãos.
• 6. Indivíduos que tenham recebido previamente terapia celular geneticamente modificada, como TCR-T, CAR-T, células CAR-NK, e outras.
• 7. Indivíduos que utilizaram qualquer outro fármaco em investigação para LES nas 4 semanas anteriores ao rastreio.
• 8. Indivíduos com antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo ou anticorpo do núcleo da hepatite B (anti-HBc) positivo e título de ADN do VHB no sangue periférico acima do limite superior de deteção, indivíduos com anticorpo do vírus da hepatite C (anti-VHC) positivo e ARN do VHC no sangue periférico positivo, indivíduos com anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (anti-VIH) positivo, indivíduos com teste de sífilis positivo.
• 9. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica ≥180 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥110 mmHg) no mês anterior ao rastreio, ou qualquer outra doença cardiovascular grave que possa apresentar riscos potencialmente significativos para a participação no estudo. Qualquer um dos seguintes antecedentes de doença cardiovascular nos 6 meses anteriores ao rastreio: síndrome de prolongamento do QTc ou intervalo QTc >480 ms, bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular de segundo/terceiro grau, arritmia grave não controlada que necessite de medicação, antecedentes de insuficiência cardíaca congestiva crónica nos 6 meses anteriores ao rastreio, NYHA≥3, fração de ejeção cardíaca <45%, enfarte do miocárdio, angioplastia cardíaca ou implantação de stent, angina instável, doença pericárdica grave, ou outra doença cardíaca clinicamente significativa nos 6 meses anteriores ao rastreio.
• 10. Um antecedente documentado de trombose venosa profunda sintomática ou embolia pulmonar nos seis meses anteriores ao rastreio, ou a presença de derrame pleural clinicamente significativo, ou um nível de saturação de oxigénio abaixo de 92% enquanto respira ar ambiente.
• 11. Antecedentes de malignidade tratada ou não tratada de qualquer sistema orgânico nos 5 anos anteriores ao rastreio (excluindo carcinoma basocelular da pele, carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma ductal in situ da mama, cancro da tiroide folicular ou papilar, e outros tumores com bom prognóstico).
• 12. Participantes com qualquer infeção ativa, e qualquer infeção que necessite de terapia antimicrobiana sistémica nos últimos 30 dias.
• 13. Quaisquer fatores adicionais que o investigador considere que possam colocar os indivíduos em risco, afetar a sua adesão ao tratamento, perturbar a execução do estudo ou influenciar os resultados do estudo.