En klinisk studie av dual-target, universell CAR-T-celleterapi for refraktær systemisk lupus erythematosus

Inklusjonskriterier:

• 1. Alder ≥18 år og ≤65 år ved screening, kjønnsbegrensning er ikke relevant.
• 2. Deltakere diagnostisert med systemisk lupus erythematosus i henhold til European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) SLE-klassifiseringskriteriene fra 2019.
• 3. Oppfyller kriteriene for refraktær SLE: a) Må ha fått tilstrekkelig standardbehandling før screening, inkludert glukokortikoider, immunsuppressive midler, biologiske legemidler. b) Refraktær SLE er definert som manglende respons, eller dokumentert bivirkning eller intoleranse for glukokortikoider kombinert med andre immunsuppressive terapier. Pasienten skal ha fått behandling med minst to forskjellige ikke-glukokortikoid immunsuppressive terapier (ikke nødvendigvis samtidig), hvorav minst en er en B-celledepleterende biologisk substans som belimumab, rituximab (med mindre slike legemidler vurderes som kontraindiserte av forskeren eller slike legemidler ikke er tilgjengelige for pasienten).
• 4. Positiv serologisk test under screeningsperioden, for minst én av følgende autoantistoffer: antinukleære antistoffer (ANA) med en titer på ≥1:80, eller anti-dsDNA (over øvre referanseverdi), eller anti-Sm (over øvre referanseverdi), eller andre sykdomsrelaterte autoantistoffer (over øvre referanseverdi).
• 5. Ved screening: a) SLE med eller uten lupusnefritt med SLEDAI-2K≥6. b) Alvorlig, refraktær SLE-ITP som karakteriseres av plateletantall < 30×10⁹/L, eller < 50×10⁹/L ledsaget av tendens til blødning.
• 6. Viktige organfunksjoner under screeningsperioden må oppfylle følgende krav (unntatt unormaliteter relatert til SLE): a) Benmargsfunksjon må oppfylle følgende: a. Nøytrofilantall ≥0,5×10⁹/L; b. Hemoglobin ≥ 60 g/L. b) Leverfunksjon: Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2×øvre referanseverdi, aspartataminotransferase (AST) ≤ 2×øvre referanseverdi, totalt bilirubin (TBil) ≤ 2×øvre referanseverdi. c) Nyrefunksjon: Kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/min (Cockcroft/Gault-formel).
• 7. Kvinnelige deltakere med barnepotensial og mannlige deltakere hvis partnere er kvinner med barnepotensial må bruke medisinsk godkjente prevensjonsmetoder eller avstå fra seksuell aktivitet under studiebehandlingsperioden og i minst 12 måneder etter avsluttet studiebehandling; kvinnelige deltakere med barnepotensial må ha negativ serum HCG-test innen 7 dager før studiestart og må ikke gi bryst.
• 8. Frivillig deltakelse i denne kliniske studien, signering av informert samtykke, ha god samarbeidsevne, og samarbeide med oppfølging.

Eksklusjonskriterier:

• 1. Nåværende eller sikker historikk med sentralnervesystemlidelser, som anfall, epilepsi, cerebrovaskulær hendelse (iskemisk/hemoragisk), cerebral ødem, lammelse, afasi, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sykdom, cerebellær sykdom, encefalitt, sentralnervesystem vaskulitt, eller psykisk sykdom. Hvis epilepsi forårsaket av lupus er stabil uten anfall i 1 år før screening, kan screening utføres.
• 2. Behov for hemodialyse eller høydose kortikosteroidbehandling (prednison ≥1,5 mg/kg/dag eller tilsvarende kortikosteroidbehandling ≥14 dager) innen 2 måneder før screening.
• 3. Stor mengde serøs hullee-effusjon med kompresjonssymptomer som ikke kan kontrolleres etter behandling (som pleuraeffusjon, ascites).
• 4. I de to årene før screening, deltakere med andre aktive autoimmunsykdommer (som Crohns sykdom eller revmatoid artritt), unntatt SLE og relaterte tilstander (som SLE-indusert trombocytopen purpura eller SLE-assosiert autoimmun hemolytisk anemi), samt autoimmun thyreoideasykdom og sekundær Sjögrens sykdom.
• 5. Hematopoietisk dysfunksjon som ikke oppfyller kriteriene for SLE og dens relaterte ITP som fastslått ved benmargsaspirasjon og/eller biopsi, eller deltakere som har mottatt eller venter på hematopoietisk stamcelle/benmargstransplantasjon eller organtransplantasjon.
• 6. Deltakere som tidligere har mottatt genmodifisert celleterapi, som TCR-T, CAR-T, CAR-NK-celler, og andre.
• 7. Deltakere som har brukt andre undersøkelseslegemidler for SLE innen 4 uker før screening.
• 8. Deltakere med positivt hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) og perifert blod HBV DNA-titer over deteksjonsgrensen, deltakere med positivt hepatitt C-virus (HCV) antistoff og positivt perifert blod HCV RNA, deltakere med positivt human immunsviktvirus (HIV) antistoff, deltakere med positiv syfilistest.
• 9. Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥180 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥110 mmHg) innen en måned før screening, eller andre alvorlige kardiovaskulære sykdommer som kan representere betydelige risikoer for deltakelse i studien. En av følgende kardiovaskulære sykdomshistorikk innen 6 måneder før screening: QTc-forlengelsessyndrom eller QTc-intervall >480 ms, komplett venstre grenblokk, andre/tredjegrads atrioventrikulær blokk, alvorlig ukontrollert arytmi som krever medikamentell behandling, historikk med kronisk kongestiv hjertesvikt innen 6 måneder før screening, NYHA≥3, hjerteutstøtningsfraksjon <45%, hjerteinfarkt, hjerteangioplastikk eller stentimplantasjon, ustabil angina pectoris, alvorlig perikardsykdom, eller annen klinisk signifikant hjertesykdom innen 6 måneder før screening.
• 10. Dokumentert historikk med symptomatisk dyp venetrombose eller lungeemboli innen seks måneder før screening, eller tilstedeværelse av klinisk signifikant pleuraeffusjon, eller oksygenmetningsnivå under 92% ved pusting av omgivelsesluft.
• 11. Historikk med behandlet eller ubehandlet malignitet i ethvert organsystem innen 5 år før screening (unntatt basalcellekarsinom i huden, carcinoma in situ i livmorhalsen, ductal carcinoma in situ i brystet, follikulært eller papillært skjoldbruskkjertelkreft, og andre svulster med god prognose).
• 12. Deltakere med enhver aktiv infeksjon, og enhver infeksjon som krever systemisk antimikrobiell behandling innen de siste 30 dagene.
• 13. Eventuelle tilleggsfaktorer som forskeren mener kan sette deltakerne i risiko, påvirke deres behandlingsoppfølging, forstyrre studiens gjennomføring, eller påvirke studieresultatene.