Une étude clinique d'une thérapie par cellules CAR-T universelle à double cible pour le lupus érythémateux systémique réfractaire

Critères d'inclusion :

• 1. Âge ≥18 ans et ≤65 ans au moment du dépistage, le sexe n'est pas limité.
• 2. Sujets diagnostiqués avec un lupus érythémateux systémique selon les critères de classification du LES EULAR/ACR (Ligue européenne contre le rhumatisme/Collège américain de rhumatologie) de 2019.
• 3. Remplit les critères de LES réfractaire : a) Doit avoir reçu un traitement standard adéquat avant le dépistage, incluant des glucocorticoides, des immunosuppresseurs, des biologiques. b) Le LES réfractaire est défini comme un échec de réponse, ou un événement indésirable documenté ou une intolérance aux glucocorticoides associés à d'autres thérapies immunosuppressives. Le patient doit avoir reçu des traitements avec au moins deux thérapies immunosuppressives non glucocorticoides différentes (pas nécessairement simultanément), dont au moins une est un agent biologique déplétant les cellules B tel que le bélimumab, le rituximab (sauf si ces médicaments sont jugés contre-indiqués par l'investigateur ou ne sont pas facilement accessibles au patient).
• 4. Test sérologique positif pendant la période de dépistage, pour au moins l'un des autoanticorps suivants : anticorps antinucléaires (ANA) à un titre de ≥1:80, ou anti-ADN double brin (au-dessus de la limite supérieure de la normale), ou anti-Sm (au-dessus de la limite supérieure de la normale), ou d'autres autoanticorps liés à la maladie (au-dessus de la limite supérieure de la normale).
• 5. Au dépistage : a) LES avec ou sans néphrite lupique avec SLEDAI-2K≥6. b) PTI (purpura thrombopénique immunologique) réfractaire sévère lié au LES, caractérisé par un nombre de plaquettes < 30×10⁹/L, ou < 50×10⁹/L accompagné d'une tendance hémorragique.
• 6. Les fonctions organiques importantes pendant la période de dépistage doivent répondre aux exigences suivantes (à l'exclusion des anomalies liées au LES) : a) La fonction médullaire doit satisfaire à : a. Nombre de neutrophiles ≥0,5×10⁹/L ; b. Hémoglobine ≥ 60 g/L. b) Fonction hépatique : Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2×limite supérieure de la normale, Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2×limite supérieure de la normale, Bilirubine totale (TBil) ≤ 2×limite supérieure de la normale. c) Fonction rénale : Clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 30 ml/min (formule de Cockcroft/Gault).
• 7. Les sujets féminins en âge de procréer et les sujets masculins dont les partenaires sont des femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives médicalement approuvées ou s'abstenir de relations sexuelles pendant la période de traitement de l'étude et pendant au moins 12 mois après la fin du traitement de l'étude ; les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test sérique HCG négatif dans les 7 jours précédant l'inclusion dans l'étude et ne doivent pas allaiter.
• 8. Participer volontairement à cette étude clinique, signer le formulaire de consentement éclairé, avoir une bonne observance et coopérer avec le suivi.

Critères d'exclusion :

• 1. Présence ou antécédents certains de troubles du système nerveux central, tels que convulsions, épilepsie, accident vasculaire cérébral (ischémique/hémorragique), œdème cérébral, paralysie, aphasie, lésion cérébrale grave, démence, maladie de Parkinson, maladie cérébelleuse, encéphalite, vascularite du système nerveux central, ou maladie mentale. Si l'épilepsie causée par le lupus est stable sans crises pendant 1 an avant le dépistage, le dépistage peut être effectué.
• 2. Nécessité d'une hémodialyse ou d'un traitement par corticostéroïdes à forte dose (prednisone ≥1,5 mg/kg/jour ou traitement équivalent par corticostéroïdes ≥14 jours) dans les 2 mois précédant le dépistage.
• 3. Épanchement séreux important avec symptômes compressifs non contrôlés après traitement (comme épanchement pleural, ascite).
• 4. Dans les deux ans précédant le dépistage, sujets avec d'autres maladies auto-immunes actives (telles que maladie de Crohn ou polyarthrite rhumatoïde), à l'exception du LES et de ses affections associées (telles que purpura thrombopénique induit par le LES ou anémie hémolytique auto-immune associée au LES), ainsi que maladie thyroïdienne auto-immune et syndrome de Sjögren secondaire.
• 5. Dysfonction hématopoïétique ne répondant pas aux critères du LES et de son PTI associé, déterminée par une ponction et/ou biopsie de moelle osseuse, ou sujets ayant reçu ou en attente d'une transplantation de cellules souches hématopoïétiques/moelle osseuse ou d'une transplantation d'organe.
• 6. Sujets ayant précédemment reçu une thérapie cellulaire modifiée génétiquement, telle que TCR-T, CAR-T, cellules CAR-NK, et autres.
• 7. Sujets ayant utilisé tout autre médicament expérimental pour le LES dans les 4 semaines précédant le dépistage.
• 8. Sujets avec antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) positif ou anticorps anti-core de l'hépatite B (HBcAb) positif et titre d'ADN du VHB dans le sang périphérique supérieur à la limite de détection, sujets avec anticorps anti-virus de l'hépatite C (VHC) positif et ARN du VHC dans le sang périphérique positif, sujets avec anticorps anti-virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif, sujets avec test de syphilis positif.
• 9. Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique ≥180 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥110 mmHg) dans le mois précédant le dépistage, ou toute autre maladie cardiovasculaire grave pouvant présenter des risques potentiellement significatifs pour la participation à l'étude. Tout antécédent de maladie cardiovasculaire suivant dans les 6 mois précédant le dépistage : syndrome de prolongation de l'intervalle QT ou intervalle QT corrigé >480 ms, bloc de branche gauche complet, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième/troisième degré, arythmie sévère non contrôlée nécessitant un traitement, antécédent d'insuffisance cardiaque congestive chronique dans les 6 mois précédant le dépistage, classe NYHA≥3, fraction d'éjection cardiaque <45%, infarctus du myocarde, angioplastie cardiaque ou implantation de stent, angine instable, maladie péricardique sévère, ou autre cardiopathie cliniquement significative dans les 6 mois précédant le dépistage.
• 10. Antécédents documentés de thrombose veineuse profonde symptomatique ou d'embolie pulmonaire dans les six mois précédant le dépistage, ou présence d'épanchement pleural cliniquement significatif, ou un niveau de saturation en oxygène inférieur à 92% lors de la respiration d'air ambiant.
• 11. Antécédents de malignité traitée ou non traitée de tout système d'organe dans les 5 ans précédant le dépistage (à l'exclusion du carcinome basocellulaire de la peau, du carcinome in situ du col de l'utérus, du carcinome canalaire in situ du sein, du cancer thyroïdien folliculaire ou papillaire, et d'autres tumeurs de bon pronostic).
• 12. Participants avec toute infection active, et toute infection ayant nécessité un traitement antimicrobien systémique au cours des 30 derniers jours.
• 13. Tout facteur supplémentaire que l'investigateur estime pouvoir mettre les sujets en danger, affecter leur observance au traitement, perturber l'exécution de l'étude ou influencer les résultats de l'étude.