Eine klinische Studie zur dual-target, universellen CAR-T-Zelltherapie bei refraktärem systemischem Lupus erythematodes

Einschlusskriterien:

• 1. Alter ≥18 Jahre und ≤65 Jahre beim Screening, Geschlecht ist nicht beschränkt.
• 2. Patienten mit der Diagnose systemischer Lupus erythematodes gemäß den 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) SLE-Klassifikationskriterien.
• 3. Erfüllt die Kriterien für refraktären SLE: a) Muss vor dem Screening eine angemessene Standardbehandlung erhalten haben, einschließlich Glukokortikoiden, Immunsuppressiva, Biologika. b) Refraktärer SLE ist definiert als ein Versagen der Ansprechrate oder ein dokumentiertes unerwünschtes Ereignis oder eine Unverträglichkeit gegenüber Glukokortikoiden in Kombination mit anderen immunsuppressiven Therapien. Der Patient sollte Behandlungszyklen mit mindestens zwei verschiedenen nicht-glukokortikoiden immunsuppressiven Therapien erhalten haben (nicht unbedingt gleichzeitig), von denen mindestens eine ein B-Zell-depletierendes biologisches Arzneimittel wie Belimumab, Rituximab ist (sofern solche Medikamente nicht vom Prüfer als kontraindiziert angesehen werden oder dem Patienten nicht ohne weiteres zur Verfügung stehen).
• 4. Positiver serologischer Test während der Screening-Periode für mindestens einen der folgenden Autoantikörper: antinukleäre Antikörper (ANA) mit einem Titer von ≥1:80 oder anti-dsDNA (über der oberen Normgrenze), oder anti-Sm (über der oberen Normgrenze), oder andere krankheitsbezogene Autoantikörper (über der oberen Normgrenze).
• 5. Beim Screening: a) SLE mit oder ohne Lupusnephritis mit SLEDAI-2K ≥6. b) Schwerer, refraktärer SLE-ITP, der durch eine Thrombozytenzahl < 30×10⁹/L oder < 50×10⁹/L begleitet von einer Blutungsneigung gekennzeichnet ist.
• 6. Wichtige Organfunktionen während der Screening-Periode müssen folgende Anforderungen erfüllen (ausgenommen von SLE-bedingten Abnormalitäten): a) Knochenmarkfunktion muss folgendes erfüllen: a. Neutrophilenzahl ≥0,5×10⁹/L; b. Hämoglobin ≥60 g/L. b) Leberfunktion: Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤2×ULN, Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤2×ULN, Gesamtbilirubin (TBil) ≤2×ULN. c) Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥30 ml/min (Cockcroft/Gault-Formel).
• 7. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und männliche Patienten, deren Partnerinnen Frauen im gebärfähigen Alter sind, müssen während der Studienbehandlungsperiode und für mindestens 12 Monate nach Ende der Studienbehandlung medizinisch zugelassene Verhütungsmaßnahmen anwenden oder auf Geschlechtsverkehr verzichten; weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Studienbeginn einen negativen Serum-HCG-Test haben und dürfen nicht stillen.
• 8. Freiwillige Teilnahme an dieser klinischen Studie, Unterzeichnung der Einwilligungserklärung, gute Compliance und Zusammenarbeit mit der Nachbeobachtung.

Ausschlusskriterien:

• 1. Vorhandensein oder eindeutige Vorgeschichte von zentralnervösen Störungen wie Krampfanfällen, Epilepsie, zerebrovaskulärem Unfall (ischämisch/hämorrhagisch), Hirnödem, Lähmung, Aphasie, schwerer Hirnverletzung, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung, Enzephalitis, ZNS-Vaskulitis oder psychischer Erkrankung. Wenn durch Lupus verursachte Epilepsie stabil ohne Anfälle für 1 Jahr vor dem Screening ist, kann das Screening durchgeführt werden.
• 2. Notwendigkeit einer Hämodialyse oder hochdosierten Kortikosteroidtherapie (Prednison ≥1,5 mg/kg/Tag oder äquivalente Kortikosteroidtherapie ≥14 Tage) innerhalb von 2 Monaten vor dem Screening.
• 3. Große Menge seröser Höhlenergüsse mit kompressiven Symptomen, die nach Behandlung nicht kontrolliert werden können (wie Pleuraerguss, Aszites).
• 4. In den zwei Jahren vor dem Screening Patienten mit anderen aktiven Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Crohn oder rheumatoide Arthritis), außer SLE und seinen verwandten Zuständen (wie SLE-induzierte thrombozytopenische Purpura oder SLE-assoziierte autoimmune hämolytische Anämie), sowie Autoimmunthyreoiditis und sekundärem Sjögren-Syndrom.
• 5. Hämatopoetische Dysfunktion, die nicht den Kriterien für SLE und seinen verwandten ITP entspricht, wie durch Knochenmarkaspiration und/oder Biopsie bestimmt, oder Patienten, die eine hämatopoetische Stammzell-/Knochenmarktransplantation oder Organtransplantation erhalten haben oder darauf warten.
• 6. Patienten, die zuvor eine gentechnisch veränderte Zelltherapie wie TCR-T, CAR-T, CAR-NK-Zellen und andere erhalten haben.
• 7. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening irgendein anderes Prüfpräparat für SLE verwendet haben.
• 8. Patienten mit positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) und peripherem HBV-DNA-Titer über der oberen Nachweisgrenze, Patienten mit positivem Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper und positivem peripherem HCV-RNA, Patienten mit positivem Human-Immunodeficiency-Virus (HIV)-Antikörper, Patienten mit positivem Syphilis-Test.
• 9. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥180 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥110 mmHg) innerhalb eines Monats vor dem Screening oder jede andere schwere kardiovaskuläre Erkrankung, die potenziell signifikante Risiken für die Teilnahme an der Studie darstellen könnte. Eine der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening: QTc-Verlängerungssyndrom oder QTc-Intervall >480 ms, kompletter Linksschenkelblock, AV-Block zweiten/dritten Grades, schwere unkontrollierte Arrhythmie, die Medikation erfordert, Vorgeschichte von chronischer kongestiver Herzinsuffizienz innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening, NYHA ≥3, Herzauswurffraktion <45%, Myokardinfarkt, Herzangioplastie oder Stentimplantation, instabile Angina pectoris, schwere Perikarderkrankung oder andere klinisch signifikante Herzerkrankung innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
• 10. Dokumentierte Vorgeschichte von symptomatischer tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von sechs Monaten vor dem Screening oder das Vorhandensein von klinisch signifikantem Pleuraerguss oder ein Sauerstoffsättigungsniveau unter 92% bei Raumluftatmung.
• 11. Vorgeschichte von behandelter oder unbehandelter Malignität jeglichen Organsystems innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening (ausgenommen Basalzellkarzinom der Haut, Zervixkarzinom in situ, duktales Karzinom in situ der Brust, follikuläres oder papilläres Schilddrüsenkarzinom und andere Tumore mit guter Prognose).
• 12. Teilnehmer mit irgendeiner aktiven Infektion und jeglicher Infektion, die innerhalb der letzten 30 Tage eine systemische antimikrobielle Therapie erforderte.
• 13. Jegliche zusätzlichen Faktoren, die der Prüfer für risikobehaftet für die Patienten hält, ihre Therapietreue beeinflussen, die Durchführung der Studie stören oder die Studienergebnisse beeinflussen könnten.