Un Estudio Clínico de Terapia de Células CAR-T Duales y Universales para el Lupus Eritematoso Sistémico Refractario

Criterios de inclusión:

• 1. Edad ≥18 años y ≤65 años en el momento del cribado, sin limitación de género.
• 2. Sujetos diagnosticados con lupus eritematoso sistémico según los criterios de clasificación de LES de 2019 de la Liga Europea contra el Reumatismo/Colegio Americano de Reumatología (EULAR/ACR).
• 3. Cumple los criterios para LES refractario: a) Debe haber recibido tratamiento estándar adecuado antes del cribado, incluidos glucocorticoides, inmunosupresores, agentes biológicos. b) El LES refractario se define como falta de respuesta, o un evento adverso documentado o intolerancia a glucocorticoides combinados con otras terapias inmunosupresoras. El paciente debe haber recibido tratamiento con al menos dos terapias inmunosupresoras diferentes no glucocorticoides (no necesariamente simultáneamente), al menos una de las cuales es un agente biológico depletor de células B como belimumab, rituximab (a menos que dichos fármacos sean considerados contraindicados por el investigador o no estén fácilmente disponibles para el paciente).
• 4. Prueba serológica positiva durante el período de cribado, para al menos uno de los siguientes autoanticuerpos: anticuerpos antinucleares (ANA) con un título ≥1:80, o anti-ADNdc (por encima del LSN), o anti-Sm (por encima del LSN), u otros autoanticuerpos relacionados con la enfermedad (por encima del LSN).
• 5. En el cribado: a) LES con o sin nefritis lúpica con SLEDAI-2K≥6. b) LES-PTI refractario grave, que se caracteriza por un recuento de plaquetas < 30×10⁹/L, o < 50×10⁹/L acompañado de tendencia hemorrágica.
• 6. Las funciones de órganos importantes durante el período de cribado deben cumplir los siguientes requisitos (excluyendo anomalías relacionadas con el LES): a) La función de la médula ósea debe cumplir lo siguiente: a. Recuento de neutrófilos ≥0,5×10⁹/L; b. Hemoglobina ≥60 g/L. b) Función hepática: Alanina aminotransferasa (ALT) ≤2×LSN, Aspartato aminotransferasa (AST) ≤2×LSN, Bilirrubina total (TBil) ≤2×LSN. c) Función renal: Depuración de creatinina (CrCl) ≥30 ml/min (fórmula de Cockcroft/Gault).
• 7. Las mujeres en edad fértil y los hombres cuyas parejas son mujeres en edad fértil deben usar medidas anticonceptivas médicamente aprobadas o abstenerse de relaciones sexuales durante el período de tratamiento del estudio y durante al menos 12 meses después de finalizar el tratamiento del estudio; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de HCG sérica negativa dentro de los 7 días previos a la inclusión en el estudio y no deben estar amamantando.
• 8. Participar voluntariamente en este estudio clínico, firmar el formulario de consentimiento informado, tener buena adherencia y cooperar con el seguimiento.

Criterios de exclusión:

• 1. Presencia o antecedentes definitivos de trastornos del sistema nervioso central, como convulsiones, epilepsia, accidente cerebrovascular (isquémico/hemorrágico), edema cerebral, parálisis, afasia, lesión cerebral grave, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, encefalitis, vasculitis del sistema nervioso central o enfermedad mental. Si la epilepsia causada por lupus está estable sin convulsiones durante 1 año antes del cribado, se puede realizar el cribado.
• 2. Necesidad de hemodiálisis o terapia con corticosteroides en dosis altas (prednisona ≥1,5 mg/kg/día o terapia equivalente con corticosteroides ≥14 días) dentro de los 2 meses anteriores al cribado.
• 3. Gran cantidad de derrame de cavidad serosa con síntomas compresivos que no se pueden controlar después del tratamiento (como derrame pleural, ascitis).
• 4. En los dos años anteriores al cribado, sujetos con otras enfermedades autoinmunes activas (como enfermedad de Crohn o artritis reumatoide), excepto LES y sus afecciones relacionadas (como púrpura trombocitopénica inducida por LES o anemia hemolítica autoinmune asociada a LES), así como enfermedad tiroidea autoinmune y síndrome de Sjögren secundario.
• 5. Disfunción hematopoyética que no cumple los criterios para LES y su PTI relacionada según lo determinado por aspiración de médula ósea y/o biopsia, o sujetos que han recibido o están esperando trasplante de células madre hematopoyéticas/médula ósea o trasplante de órganos.
• 6. Sujetos que han recibido previamente terapia celular modificada genéticamente, como células TCR-T, CAR-T, CAR-NK y otras.
• 7. Sujetos que han usado cualquier otro fármaco en investigación para LES dentro de las 4 semanas anteriores al cribado.
• 8. Sujetos con antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positivo o anticuerpo contra el núcleo de hepatitis B (HBcAb) y título de ADN del VHB en sangre periférica por encima del límite superior de detección, sujetos con anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (VHC) positivo y ARN del VHC en sangre periférica positivo, sujetos con anticuerpo contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo, sujetos con prueba de sífilis positiva.
• 9. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥180 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥110 mmHg) dentro del mes anterior al cribado, o cualquier otra enfermedad cardiovascular grave que pueda presentar riesgos potencialmente significativos para la participación en el estudio. Cualquiera de los siguientes antecedentes de enfermedad cardiovascular dentro de los 6 meses anteriores al cribado: síndrome de prolongación del QTc o intervalo QTc >480 ms, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular de segundo/tercer grado, arritmia grave no controlada que requiere medicación, antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva crónica dentro de los 6 meses anteriores al cribado, NYHA≥3, fracción de eyección cardíaca <45%, infarto de miocardio, angioplastia cardíaca o implantación de stent, angina inestable, enfermedad pericárdica grave u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa dentro de los 6 meses anteriores al cribado.
• 10. Antecedentes documentados de trombosis venosa profunda sintomática o embolia pulmonar dentro de los seis meses anteriores al cribado, o la presencia de derrame pleural clínicamente significativo, o un nivel de saturación de oxígeno inferior al 92% respirando aire ambiente.
• 11. Antecedentes de malignidad tratada o no tratada de cualquier sistema orgánico dentro de los 5 años anteriores al cribado (excluyendo carcinoma de células basales de la piel, carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma ductal in situ de mama, cáncer de tiroides folicular o papilar, y otros tumores con buen pronóstico).
• 12. Participantes con cualquier infección activa, y cualquier infección que requiera terapia antimicrobiana sistémica en los últimos 30 días.
• 13. Cualquier factor adicional que el investigador considere que podría poner a los sujetos en riesgo, afectar su adherencia al tratamiento, interrumpir la ejecución del estudio o influir en los resultados del estudio.