En klinisk studie av dubbelmålsrikta, universella CAR-T-cellsterapier för refraktär systemisk lupus erythematosus

Inklusionskriterier:

• 1. Ålder ≥18 år och ≤65 år vid screening, kön är inte begränsat.
• 2. Deltagare diagnostiserade med systemisk lupus erythematosus enligt 2019 års European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) SLE-klassificeringskriterier.
• 3. Uppfyller kriterierna för refraktär SLE: a) Måste ha fått adekvat standardbehandling före screening, inklusive glukokortikoider, immunosuppressiva läkemedel, biologiska läkemedel. b) Refraktär SLE definieras som bristande respons, eller dokumenterad biverkan eller intolerans mot glukokortikoider kombinerat med annan immunosuppressiv terapi. Patienten ska ha fått behandling med minst två olika icke-glukokortikoid immunosuppressiva terapier (inte nödvändigtvis samtidigt), varav minst en är ett B-cell-depleterande biologiskt läkemedel som belimumab, rituximab (om inte sådana läkemedel anses vara kontraindicerade av undersökaren eller sådana läkemedel inte är tillgängliga för patienten).
• 4. Positiv serologisk test under screeningsperioden, för minst en av följande autoantikroppar: antinukleära antikroppar (ANA) med en titel på ≥1:80, eller anti-dsDNA (övre referensgränsen), eller anti-Sm (övre referensgränsen), eller andra sjukdomsrelaterade autoantikroppar (övre referensgränsen).
• 5. Vid screening: a) SLE med eller utan lupusnefrit med SLEDAI-2K≥6. b) Allvarlig, refraktär SLE-ITP som karakteriseras av trombocytantal <30×10⁹/L, eller <50×10⁹/L åtföljt av tendens till blödning.
• 6. Viktiga organfunktioner under screeningsperioden måste uppfylla följande krav (exklusive avvikelser relaterade till SLE): a) Benmärgsfunktion måste uppfylla följande: a. Neutrofiltal ≥0,5×10⁹/L; b. Hemoglobin ≥60 g/L. b) Leverfunktion: Alaninaminotransferas (ALT) ≤2×övre referensgränsen, aspartataminotransferas (AST) ≤2×övre referensgränsen, totalt bilirubin (TBil) ≤2×övre referensgränsen. c) Njursfunktion: Kreatininclearance (CrCl) ≥30 ml/min (Cockcroft/Gault-formel).
• 7. Kvinnliga deltagare i fertil ålder och manliga deltagare vars partner är kvinna i fertil ålder måste använda medicinskt godkända preventivmedel eller avhålla sig från sex under studiens behandlingsperiod och under minst 12 månader efter avslutad studiebehandling; kvinnliga deltagare i fertil ålder måste ha ett negativt serum-HCG-test inom 7 dagar före studieinträde och får inte amma.
• 8. Delta frivilligt i denna kliniska studie, underteckna informerat samtycke, ha god följsamhet och samarbeta med uppföljning.

Exklusionskriterier:

• 1. Närvaro eller definitiv anamnes på centralnervösa störningar, såsom kramper, epilepsi, cerebrovaskulär olycka (ischemisk/hemorragisk), cerebralt ödem, förlamning, afasi, allvarlig hjärnskada, demens, Parkinsons sjukdom, cerebellär sjukdom, encefalit, centralnervös vaskulit eller psykisk sjukdom. Om epilepsi orsakad av lupus har varit stabil utan kramper i 1 år före screening, kan screening utföras.
• 2. Behov av hemodialys eller högdos kortikosteroidbehandling (prednison ≥1,5 mg/kg/dag eller motsvarande kortikosteroidbehandling ≥14 dagar) inom 2 månader före screening.
• 3. Stor mängd serös hålighetsvätskeansamling med kompressionssymtom som inte kan kontrolleras efter behandling (såsom pleuravätska, ascites).
• 4. Under de två åren före screening, deltagare med andra aktiva autoimmuna sjukdomar (såsom Crohns sjukdom eller reumatoid artrit), förutom SLE och dess relaterade tillstånd (såsom SLE-inducerad trombocytopen purpura eller SLE-associerad autoimmun hemolytisk anemi), samt autoimmun thyreoidit och sekundär Sjögrens syndrom.
• 5. Hematopoetisk dysfunktion som inte uppfyller kriterierna för SLE och dess relaterade ITP enligt benmärgsaspirat och/eller biopsi, eller deltagare som har fått eller väntar på hematopoetisk stamcells-/benmärgstransplantation eller organtransplantation.
• 6. Deltagare som tidigare har fått genmodifierad cellterapi, såsom TCR-T, CAR-T, CAR-NK-celler och andra.
• 7. Deltagare som har använt något annat undersökningsläkemedel för SLE inom 4 veckor före screening.
• 8. Deltagare med positivt hepatit B ytantigen (HBsAg) eller hepatit B kärnantikropp (HBcAb) och perifert blod HBV-DNA-titer över detektionsgränsen, deltagare med positivt hepatit C-virus (HCV) antikropp och positivt perifert blod HCV-RNA, deltagare med positivt humant immunbristvirus (HIV) antikropp, deltagare med positivt syfilistest.
• 9. Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck ≥180 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥110 mmHg) inom en månad före screening, eller någon annan allvarlig kardiovaskulär sjukdom som kan innebära potentiellt signifikanta risker för deltagande i studien. Någon av följande kardiovaskulära sjukdomar inom 6 månader före screening: QTc-förlängningssyndrom eller QTc-intervall >480 ms, komplett vänster grenblock, andra/tredje gradens atrioventrikulärt block, allvarlig okontrollerad arytmi som kräver medicinering, anamnes på kronisk kongestiv hjärtsvikt inom 6 månader före screening, NYHA≥3, kardial ejektionsfraktion <45%, hjärtinfarkt, kardiell angioplasti eller stentimplantation, instabil angina pectoris, allvarlig perikardsjukdom, eller annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom inom 6 månader före screening.
• 10. Dokumenterad anamnes på symtomatisk djup ventrombos eller lungemboli inom sex månader före screening, eller närvaro av kliniskt signifikant pleuravätska, eller syremättnadsnivå under 92% vid andning av omgivande luft.
• 11. Anamnes på behandlad eller obehandlad malignitet i något organsystem inom 5 år före screening (exklusive basalcancer i huden, cervikal cancer in situ, duktal cancer in situ i bröstet, follikulär eller papillär tyreoideacancer, och andra tumörer med god prognos).
• 12. Deltagare med någon aktiv infektion, och någon infektion som krävt systemisk antimikrobiell terapi under de senaste 30 dagarna.
• 13. Ytterligare faktorer som undersökaren anser kan utsätta deltagarna för risk, påverka deras följsamhet till behandling, störa studiens genomförande eller påverka studie-resultaten.