Klinická studie duálně cílené univerzální terapie CAR-T buněk pro refrakterní systémový lupus erythematodes

Kritéria pro zařazení:

• 1. Věk ≥18 let a ≤65 let při screeningu, pohlaví není omezeno.
• 2. Subjekty diagnostikované se systémovým lupus erythematodes podle klasifikačních kritérií SLE Evropské ligy proti revmatismu/Americké vysoké školy revmatologie (EULAR/ACR) z roku 2019.
• 3. Splňuje kritéria pro refrakterní SLE: a) Musí mít před screeningem podstoupit adekvátní standardní léčbu, včetně glukokortikoidů, imunosupresiv, biologik. b) Refrakterní SLE je definován jako selhání odpovědi, nebo zdokumentovaný nežádoucí účinek nebo intolerance na glukokortikoidy v kombinaci s jinými imunosupresivními terapiemi. Pacient by měl být léčen kúrami alespoň dvou různých ne-glukokortikoidních imunosupresivních terapií (ne nutně současně), z nichž alespoň jedna je B-buňky depleční biologický přípravek, jako je belimumab, rituximab (pokud takové léky nejsou považovány za kontraindikované vyšetřovatelem nebo nejsou pacientovi snadno dostupné).
• 4. Pozitivní sérologický test během screeningového období, alespoň na jeden z následujících autoprotilátek: antinukleární protilátky (ANA) v titru ≥1:80, nebo anti dsDNA (nad ULN), nebo anti-Sm (nad ULN), nebo jiné s onemocněním související autoprotilátky (nad ULN).
• 5. Při screeningu: a) SLE s nebo bez lupusové nefritidy s SLEDAI-2K ≥6. b) Těžký, refrakterní SLE-ITP, který je charakterizován počtem trombocytů < 30×10⁹/L, nebo < 50×10⁹/L doprovázený krvácivou tendencí.
• 6. Důležité orgánové funkce během screeningového období musí splňovat následující požadavky (s výjimkou abnormalit souvisejících se SLE): a) Funkce kostní dřeně musí splňovat: a. Počet neutrofilů ≥0,5×10⁹/L; b. Hemoglobin ≥ 60 g/L. b) Jaterní funkce: Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2×ULN, Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2×ULN, Celkový bilirubin (TBil) ≤ 2×ULN. c) Renální funkce: Clearance kreatininu (CrCl) ≥ 30 ml/min (Cockcroft/Gaultův vzorec).
• 7. Ženské subjekty plodného věku a mužské subjekty, jejichž partneři jsou ženy plodného věku, musí používat lékařsky schválená antikoncepční opatření nebo se zdržet pohlavního styku během období léčby ve studii a po dobu alespoň 12 měsíců po ukončení léčby ve studii; ženské subjekty plodného věku musí mít negativní test na sérový HCG do 7 dnů před zařazením do studie a nesmí kojit.
• 8. Dobrovolně se účastnit této klinické studie, podepsat informovaný souhlas, mít dobrou adherenci a spolupracovat s následným sledováním.

Kritéria vyloučení:

• 1. Přítomnost nebo jasná anamnéza poruch centrálního nervového systému, jako jsou záchvaty, epilepsie, cévní mozková příhoda (ischemická/krvácivá), mozkový edém, paralýza, afázie, těžké poškození mozku, demence, Parkinsonova choroba, onemocnění mozečku, encefalitida, vaskulitida centrálního nervového systému nebo duševní onemocnění. Pokud je epilepsie způsobená lupusem stabilní bez záchvatů po dobu 1 roku před screeningem, lze screening provést.
• 2. Potřeba hemodialýzy nebo vysokodávkové kortikosteroidní terapie (prednison ≥1,5 mg/kg/den nebo ekvivalentní kortikosteroidní terapie ≥14 dnů) do 2 měsíců před screeningem.
• 3. Velké množství serózní dutinové efúze s kompresními příznaky, které nelze po léčbě kontrolovat (jako je pleurální výpotek, ascites).
• 4. V průběhu dvou let před screeningem, subjekty s jinými aktivními autoimunitními onemocněními (jako je Crohnova choroba nebo revmatoidní artritida), s výjimkou SLE a jeho souvisejících stavů (jako je SLE-indukovaná trombocytopenická purpura nebo SLE-asociovaná autoimunitní hemolytická anémie), stejně jako autoimunitní onemocnění štítné žlázy a sekundární Sjögrenova choroba.
• 5. Hematopoetická dysfunkce, která nesplňuje kritéria pro SLE a jeho související ITP, jak bylo stanoveno aspiračním vyšetřením kostní dřeně a/nebo biopsií, nebo subjekty, které podstoupily nebo čekají na transplantaci hematopoetických kmenových buněk/kostní dřeně nebo transplantaci orgánů.
• 6. Subjekty, které dříve podstoupily genově modifikovanou buněčnou terapii, jako jsou TCR-T, CAR-T, CAR-NK buňky a další.
• 7. Subjekty, které použily jakýkoli jiný vyšetřovaný lék pro SLE do 4 týdnů před screeningem.
• 8. Subjekty s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátkou proti jádru hepatitidy B (HBcAb) a titrem HBV DNA v periferní krvi nad horní hranicí detekce, subjekty s pozitivní protilátkou proti viru hepatitidy C (HCV) a pozitivní HCV RNA v periferní krvi, subjekty s pozitivní protilátkou proti lidskému imunodeficienčnímu viru (HIV), subjekty s pozitivním testem na syfilis.
• 9. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥180 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥110 mmHg) do jednoho měsíce před screeningem, nebo jakékoli jiné závažné kardiovaskulární onemocnění, které by mohlo představovat potenciálně významná rizika pro účast ve studii. Jakákoli z následujících anamnéz kardiovaskulárních onemocnění do 6 měsíců před screeningem: Syndrom prodloužení QTc nebo QTc interval >480 ms, úplný blok levého raménka Tawarova, atrioventrikulární blok druhého/třetího stupně, těžká nekontrolovaná arytmie vyžadující medikaci, anamnéza chronického kongestivního srdečního selhání do 6 měsíců před screeningem, NYHA ≥3, ejekční frakce srdce <45%, infarkt myokardu, srdeční angioplastika nebo implantace stentu, nestabilní angina pectoris, závažné onemocnění perikardu nebo jiné klinicky významné srdeční onemocnění do 6 měsíců před screeningem.
• 10. Zdokumentovaná anamnéza symptomatické hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie do šesti měsíců před screeningem, nebo přítomnost klinicky významného pleurálního výpotku, nebo saturace kyslíkem pod 92% při dýchání okolního vzduchu.
• 11. Anamnéza léčeného nebo neléčeného maligního nádoru jakéhokoli orgánového systému do 5 let před screeningem (s výjimkou bazocelulárního karcinomu kůže, karcinomu in situ děložního hrdla, duktálního karcinomu in situ prsu, folikulárního nebo papilárního karcinomu štítné žlázy a dalších nádorů s dobrou prognózou).
• 12. Účastníci s jakoukoli aktivní infekcí a jakoukoli infekcí vyžadující systémovou antimikrobiální terapii v posledních 30 dnech.
• 13. Jakékoli další faktory, které podle názoru vyšetřovatele mohou subjekty vystavit riziku, ovlivnit jejich adherenci k léčbě, narušit provedení studie nebo ovlivnit výsledky studie.