Клиническое исследование двухцелевой универсальной CAR-T-клеточной терапии при рефрактерной системной красной волчанке

Критерии включения:

• 1. Возраст ≥18 лет и ≤65 лет на момент скрининга, пол не ограничен.
• 2. Субъекты с диагнозом системная красная волчанка согласно классификационным критериям SLE Европейской лиги против ревматизма/Американского колледжа ревматологов (EULAR/ACR) 2019 года.
• 3. Соответствует критериям рефрактерной СКВ: а) Должен был получать адекватную стандартную терапию до скрининга, включая глюкокортикоиды, иммуносупрессанты, биологические препараты. б) Рефрактерная СКВ определяется как отсутствие ответа или зафиксированное нежелательное явление или непереносимость глюкокортикоидов в сочетании с другими иммуносупрессивными терапиями. Пациент должен был получать курсы лечения как минимум двумя различными неглюкокортикоидными иммуносупрессивными терапиями (не обязательно одновременно), по крайней мере одна из которых является биологическим агентом, истощающим В-клетки, таким как белимумаб, ритуксимаб (если такие препараты не считаются противопоказанными исследователем или такие препараты не доступны пациенту).
• 4. Положительный серологический тест в период скрининга на как минимум одно из следующих аутоантител: антинуклеарные антитела (АНА) в титре ≥1:80, или анти-dsДНК (выше ВГН), или анти-Sm (выше ВГН), или другие связанные с заболеванием аутоантитела (выше ВГН).
• 5. На момент скрининга: а) СКВ с волчаночным нефритом или без него с SLEDAI-2K≥6. б) Тяжелая, рефрактерная СКВ-ИТП, которая характеризуется количеством тромбоцитов < 30×10⁹/л или < 50×10⁹/л, сопровождающимся склонностью к кровотечениям.
• 6. Важные функции органов в период скрининга должны соответствовать следующим требованиям (за исключением аномалий, связанных с СКВ): а) Функция костного мозга должна соответствовать следующему: а. Количество нейтрофилов ≥0,5×10⁹/л; б. Гемоглобин ≥60 г/л. б) Функция печени: аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2×ВГН, аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2×ВГН, общий билирубин (ОБ) ≤2×ВГН. в) Функция почек: клиренс креатинина (КК) ≥30 мл/мин (формула Кокрофта-Голта).
• 7. Женщины детородного потенциала и мужчины, партнерши которых являются женщинами детородного потенциала, должны использовать одобренные медицинские контрацептивные меры или воздерживаться от половых контактов в период лечения в исследовании и как минимум в течение 12 месяцев после окончания лечения; женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный тест на сывороточный ХГЧ в течение 7 дней до включения в исследование и не должны кормить грудью.
• 8. Добровольное участие в этом клиническом исследовании, подписание информированного согласия, хорошая приверженность и сотрудничество при последующем наблюдении.

Критерии исключения:

• 1. Наличие или определенный анамнез заболеваний центральной нервной системы, таких как судороги, эпилепсия, цереброваскулярный инцидент (ишемический/геморрагический), отек мозга, паралич, афазия, тяжелая черепно-мозговая травма, деменция, болезнь Паркинсона, заболевания мозжечка, энцефалит, васкулит центральной нервной системы или психическое заболевание. Если эпилепсия, вызванная волчанкой, стабильна без приступов в течение 1 года до скрининга, скрининг может быть проведен.
• 2. Необходимость гемодиализа или терапии высокими дозами кортикостероидов (преднизолон ≥1,5 мг/кг/сут или эквивалентная терапия кортикостероидами ≥14 дней) в течение 2 месяцев до скрининга.
• 3. Большое количество серозных полостных выпотов с компрессионными симптомами, которые не могут быть контролированы после лечения (например, плевральный выпот, асцит).
• 4. В течение двух лет до скрининга субъекты с другими активными аутоиммунными заболеваниями (такими как болезнь Крона или ревматоидный артрит), за исключением СКВ и связанных с ней состояний (таких как вызванная СКВ тромбоцитопеническая пурпура или связанная с СКВ аутоиммунная гемолитическая анемия), а также аутоиммунных заболеваний щитовидной железы и вторичного синдрома Шегрена.
• 5. Дисфункция кроветворения, не соответствующая критериям СКВ и связанной с ней ИТП, определенная по аспирату костного мозга и/или биопсии, или субъекты, которые получали или ожидают трансплантации гемопоэтических стволовых клеток/костного мозга или трансплантации органов.
• 6. Субъекты, которые ранее получали генетически модифицированную клеточную терапию, такую как TCR-T, CAR-T, CAR-NK клетки и другие.
• 7. Субъекты, которые использовали любой другой исследуемый препарат для СКВ в течение 4 недель до скрининга.
• 8. Субъекты с положительным поверхностным антигеном гепатита В (HBsAg) или антителом к ядерному антигену гепатита В (HBcAb) и титром ДНК ВГВ в периферической крови выше верхнего предела обнаружения, субъекты с положительным антителом к вирусу гепатита С (HCV) и положительной РНК ВГС в периферической крови, субъекты с положительным антителом к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ), субъекты с положительным тестом на сифилис.
• 9. Неконтролируемая гипертензия (систолическое артериальное давление ≥180 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥110 мм рт. ст.) в течение одного месяца до скрининга, или любые другие серьезные сердечно-сосудистые заболевания, которые могут представлять потенциально значительные риски для участия в исследовании. Любой из следующих анамнезов сердечно-сосудистых заболеваний в течение 6 месяцев до скрининга: синдром удлиненного интервала QT или интервал QTс >480 мс, полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада второй/третьей степени, тяжелая неконтролируемая аритмия, требующая медикаментозного лечения, анамнез хронической застойной сердечной недостаточности в течение 6 месяцев до скрининга, NYHA≥3, фракция выброса сердца <45%, инфаркт миокарда, ангиопластика сердца или имплантация стента, нестабильная стенокардия, тяжелое заболевание перикарда или другие клинически значимые заболевания сердца в течение 6 месяцев до скрининга.
• 10. Зафиксированный анамнез симптоматического тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии в течение шести месяцев до скрининга, или наличие клинически значимого плеврального выпота, или уровень насыщения кислородом ниже 92% при дыхании атмосферным воздухом.
• 11. Анамнез лечения или отсутствия лечения злокачественного новообразования любой системы органов в течение 5 лет до скрининга (за исключением базальноклеточного рака кожи, карциномы in situ шейки матки, протоковой карциномы in situ молочной железы, фолликулярного или папиллярного рака щитовидной железы и других опухолей с хорошим прогнозом).
• 12. Участники с любой активной инфекцией и любой инфекцией, требующей системной антимикробной терапии в течение последних 30 дней.
• 13. Любые дополнительные факторы, которые, по мнению исследователя, могут подвергнуть субъектов риску, повлиять на их приверженность лечению, нарушить выполнение исследования или повлиять на результаты исследования.