Een klinische studie van dubbele-target, universele CAR-T-celtherapie voor refractair systemisch lupus erythematosus

Inclusiecriteria:

• 1. Leeftijd ≥18 jaar en ≤65 jaar bij screening, geslacht is niet beperkt.
• 2. Proefpersonen gediagnosticeerd met systemische lupus erythematosus volgens de 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) SLE-classificatiecriteria.
• 3. Voldoet aan de criteria voor refractaire SLE: a) Moet voorafgaand aan screening adequate standaardbehandeling hebben ontvangen, waaronder glucocorticosteroïden, immunosuppressiva, biologische geneesmiddelen. b) Refractaire SLE wordt gedefinieerd als het falen om te reageren, of een gedocumenteerde bijwerking of intolerantie voor glucocorticosteroïden gecombineerd met andere immunosuppressieve therapieën. De patiënt moet behandelingen hebben ontvangen met ten minste twee verschillende niet-glucocorticosteroïde immunosuppressieve therapieën (niet noodzakelijkerwijs gelijktijdig), waarvan ten minste één een B-cel-depleterend biologisch middel is zoals belimumab, rituximab (tenzij dergelijke geneesmiddelen door de onderzoeker als gecontra-indiceerd worden beschouwd of dergelijke geneesmiddelen niet gemakkelijk beschikbaar zijn voor de patiënt).
• 4. Positieve serologische test tijdens de screeningsperiode, voor ten minste één van de volgende autoantilichamen: antinucleaire antilichamen (ANA) met een titer van ≥1:80, of anti-dsDNA (boven de ULN), of anti-Sm (boven de ULN), of andere ziekte-gerelateerde autoantilichamen (boven de ULN).
• 5. Bij screening: a) SLE met of zonder Lupusnefritis met SLEDAI-2K≥6. b) Ernstige, refractaire SLE-ITP die wordt gekenmerkt door een trombocytenaantal < 30×109/L, of < 50×109/L vergezeld door een bloedingsneiging.
• 6. Belangrijke orgaanfuncties tijdens de screeningsperiode moeten voldoen aan de volgende vereisten (uitzonderingen voor afwijkingen gerelateerd aan SLE): a) Beenmergfunctie moet voldoen aan het volgende: a. Neutrofielenaantal ≥0,5×109/L; b. Hemoglobine ≥ 60g/L. b) Leverfunctie: Alanine-aminotransferase (ALT) ≤ 2×ULN, Aspartaat-aminotransferase (AST) ≤ 2×ULN, Totaal bilirubine (TBil) ≤ 2×ULN. c) Nierfunctie: Creatinineklaring (CrCl) ≥ 30 ml/min (Cockcroft/Gault-formule).
• 7. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd en mannelijke proefpersonen wiens partners vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn, moeten medisch goedgekeurde anticonceptiemiddelen gebruiken of zich onthouden van seks tijdens de studiebehandelingsperiode en gedurende ten minste 12 maanden na afloop van de studiebehandeling; vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving een negatieve serum HCG-test hebben en mogen niet borstvoeding geven.
• 8. Vrijwillig deelnemen aan deze klinische studie, het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen, goede therapietrouw hebben en samenwerken met follow-up.

Exclusiecriteria:

• 1. Aanwezigheid of duidelijke voorgeschiedenis van centrale zenuwstelselaandoeningen, zoals toevallen, epilepsie, cerebrovasculair accident (ischemisch/hemorragisch), cerebraal oedeem, verlamming, afasie, ernstig hersenletsel, dementie, ziekte van Parkinson, cerebellaire aandoening, encefalitis, centrale zenuwstelsel vasculitis, of psychische ziekte. Als epilepsie veroorzaakt door lupus stabiel is zonder toevallen gedurende 1 jaar voorafgaand aan screening, mag screening worden uitgevoerd.
• 2. Noodzaak voor hemodialyse of hooggedoseerde corticosteroidtherapie (prednison ≥1,5 mg/kg/dag of equivalente corticosteroidtherapie ≥14 dagen) binnen 2 maanden voorafgaand aan screening.
• 3. Een grote hoeveelheid sereuze holte-effusie met compressieve symptomen die niet onder controle kan worden gebracht na behandeling (zoals pleura-effusie, ascites).
• 4. In de twee jaar voorafgaand aan de screening, proefpersonen met andere actieve auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Crohn of reumatoïde artritis), met uitzondering van SLE en de daaraan gerelateerde aandoeningen (zoals SLE-geïnduceerde trombocytopenische purpura of SLE-geassocieerde auto-immuun hemolytische anemie), evenals auto-immuun schildklieraandoening en secundair syndroom van Sjögren.
• 5. Hematopoëtische dysfunctie die niet voldoet aan de criteria voor SLE en de daaraan gerelateerde ITP zoals bepaald door een beenmergaspiraat en/of biopsie, of proefpersonen die hematopoëtische stamcel-/beenmergtransplantatie of orgaantransplantatie hebben ontvangen of wachten hierop.
• 6. Proefpersonen die eerder gen-gemodificeerde celtherapie hebben ontvangen, zoals TCR-T, CAR-T, CAR-NK-cellen, en andere.
• 7. Proefpersonen die binnen 4 weken voorafgaand aan screening enig ander onderzoeksgeneesmiddel voor SLE hebben gebruikt.
• 8. Proefpersonen met positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) en perifeer bloed HBV DNA-titer boven de bovengrens van detectie, proefpersonen met positief hepatitis C-virus (HCV) antilichaam en positief perifeer bloed HCV RNA, proefpersonen met positief humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichaam, proefpersonen met positieve syfilistest.
• 9. Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥180 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥110 mmHg) binnen één maand voorafgaand aan screening, of enige andere ernstige cardiovasculaire aandoeningen die mogelijk significante risico's kunnen vormen voor deelname aan de studie. Een van de volgende cardiovasculaire ziektegeschiedenissen binnen 6 maanden voorafgaand aan screening: QTc-verlengingssyndroom of QTc-interval >480 ms, volledig linker bundeltakblok, tweede/derde graads atrioventriculair blok, ernstige ongecontroleerde aritmie die medicatie vereist, geschiedenis van chronisch congestief hartfalen binnen 6 maanden voorafgaand aan screening, NYHA≥3, cardiale ejectiefractie <45%, myocardinfarct, cardiale angioplastiek of stentimplantatie, onstabiele angina, ernstige pericardiale aandoening, of andere klinisch significante hartaandoening binnen 6 maanden voorafgaand aan screening.
• 10. Een gedocumenteerde geschiedenis van symptomatische diepe veneuze trombose of longembolie binnen zes maanden voorafgaand aan de screening, of de aanwezigheid van klinisch significante pleura-effusie, of een zuurstofsaturatieniveau onder 92% bij het inademen van omgevingslucht.
• 11. Geschiedenis van behandelde of onbehandelde maligniteit van elk orgaansysteem binnen 5 jaar voorafgaand aan screening (met uitzondering van basaalcelcarcinoom van de huid, carcinoma in situ van de baarmoederhals, ductaal carcinoma in situ van de borst, folliculair of papillair schildkliercarcinoom, en andere tumoren met goede prognose).
• 12. Deelnemers met enige actieve infectie, en enige infectie die systemische antimicrobiële therapie vereist binnen de afgelopen 30 dagen.
• 13. Enige aanvullende factoren waarvan de onderzoeker denkt dat deze de proefpersonen in gevaar kunnen brengen, hun therapietrouw kunnen beïnvloeden, de uitvoering van de studie kunnen verstoren, of de studieresultaten kunnen beïnvloeden.