Uno Studio Clinico sulla Terapia con Cellule CAR-T Dual-Target e Universali per il Lupus Eritematoso Sistemico Refrattario

Criteri di inclusione:

• 1. Età ≥18 anni e ≤65 anni allo screening, il genere non è limitato.
• 2. Soggetti con diagnosi di lupus eritematoso sistemico secondo i criteri di classificazione SLE 2019 della European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR).
• 3. Soddisfa i criteri per SLE refrattario: a) Deve aver ricevuto un trattamento standard adeguato prima dello screening, inclusi glucocorticoidi, immunosoppressori, farmaci biologici. b) SLE refrattario è definito come mancata risposta, o un evento avverso documentato o intolleranza ai glucocorticoidi combinati con altre terapie immunosoppressive. Il paziente deve aver ricevuto cicli di almeno due diverse terapie immunosoppressive non glucocorticoidi (non necessariamente simultaneamente), almeno una delle quali è un agente biologico depletante delle cellule B come belimumab, rituximab (a meno che tali farmaci non siano considerati controindicati dallo sperimentatore o non siano facilmente disponibili per il paziente).
• 4. Test sierologico positivo durante il periodo di screening, per almeno uno dei seguenti autoanticorpi: anticorpi antinucleo (ANA) a un titolo di ≥1:80, o anti dsDNA (sopra il ULN), o anti-Sm (sopra il ULN), o altri autoanticorpi correlati alla malattia (sopra il ULN).
• 5. Allo screening: a) SLE con o senza nefrite lupica con SLEDAI-2K≥6. b) SLE-ITP grave e refrattario caratterizzato da conta piastrinica < 30×10⁹/L, o < 50×10⁹/L accompagnata da tendenza al sanguinamento.
• 6. Le funzioni degli organi importanti durante il periodo di screening devono soddisfare i seguenti requisiti (escluse anomalie correlate a SLE): a) La funzione del midollo osseo deve soddisfare quanto segue: a. Conta dei neutrofili ≥0,5×10⁹/L; b. Emoglobina ≥ 60g/L. b) Funzione epatica: Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2×ULN, Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2×ULN, Bilirubina totale (TBil) ≤ 2×ULN. c) Funzione renale: Clearance della creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min (formula di Cockcroft/Gault).
• 7. Le donne in età fertile e i soggetti maschi le cui partner sono donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive approvate medicalmente o astenersi dal sesso durante il periodo di trattamento dello studio e per almeno 12 mesi dopo la fine del trattamento dello studio; le donne in età fertile devono avere un test sierologico HCG negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio e non devono allattare al seno.
• 8. Partecipare volontariamente a questo studio clinico, firmare il modulo di consenso informato, avere una buona compliance e cooperare con il follow-up.

Criteri di esclusione:

• 1. Presenza o storia certa di disturbi del sistema nervoso centrale, come convulsioni, epilessia, ictus cerebrale (ischemico/emorragico), edema cerebrale, paralisi, afasia, grave lesione cerebrale, demenza, malattia di Parkinson, malattia cerebellare, encefalite, vasculite del sistema nervoso centrale o malattia mentale. Se l'epilessia causata da lupus è stabile senza convulsioni per 1 anno prima dello screening, può essere effettuato lo screening.
• 2. Necessità di emodialisi o terapia corticosteroidea ad alte dosi (prednisone ≥1,5 mg/kg/giorno o terapia corticosteroidea equivalente ≥14 giorni) entro 2 mesi prima dello screening.
• 3. Una grande quantità di versamento sieroso con sintomi compressivi che non può essere controllata dopo il trattamento (come versamento pleurico, ascite).
• 4. Nei due anni precedenti lo screening, soggetti con altre malattie autoimmuni attive (come malattia di Crohn o artrite reumatoide), ad eccezione di SLE e delle sue condizioni correlate (come porpora trombocitopenica indotta da SLE o anemia emolitica autoimmune associata a SLE), nonché malattia autoimmune della tiroide e sindrome di Sjögren secondaria.
• 5. Disfunzione ematopoietica che non soddisfa i criteri per SLE e il suo ITP correlato come determinato da aspirato midollare e/o biopsia, o soggetti che hanno ricevuto o sono in attesa di trapianto di cellule staminali ematopoietiche/midollo osseo o trapianto d'organo.
• 6. Soggetti che hanno precedentemente ricevuto terapia cellulare geneticamente modificata, come cellule TCR-T, CAR-T, CAR-NK e altre.
• 7. Soggetti che hanno utilizzato qualsiasi altro farmaco sperimentale per SLE entro 4 settimane prima dello screening.
• 8. Soggetti con antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo o anticorpo anti-core dell'epatite B (HBcAb) e titolo di DNA dell'HBV nel sangue periferico superiore al limite superiore di rilevamento, soggetti con anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) positivo e RNA dell'HCV nel sangue periferico positivo, soggetti con anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo, soggetti con test della sifilide positivo.
• 9. Ipertensione non controllata (pressione sistolica ≥180 mmHg e/o pressione diastolica ≥110 mmHg) entro un mese prima dello screening, o qualsiasi altra grave malattia cardiovascolare che potrebbe presentare rischi potenzialmente significativi per la partecipazione allo studio. Qualsiasi delle seguenti storie di malattie cardiovascolari entro 6 mesi prima dello screening: sindrome da prolungamento del QTc o intervallo QTc >480 ms, blocco di branca sinistro completo, blocco atrioventricolare di secondo/terzo grado, aritmia grave non controllata che richiede farmaci, storia di insufficienza cardiaca congestizia cronica entro 6 mesi prima dello screening, NYHA≥3, frazione di eiezione cardiaca <45%, infarto del miocardio, angioplastica cardiaca o impianto di stent, angina instabile, grave malattia pericardica o altra malattia cardiaca clinicamente significativa entro 6 mesi prima dello screening.
• 10. Una storia documentata di trombosi venosa profonda sintomatica o embolia polmonare entro sei mesi prima dello screening, o la presenza di versamento pleurico clinicamente significativo, o un livello di saturazione di ossigeno inferiore al 92% respirando aria ambiente.
• 11. Storia di malignità trattata o non trattata di qualsiasi sistema di organi entro 5 anni prima dello screening (escluso carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma in situ della cervice, carcinoma duttale in situ della mammella, cancro della tiroide follicolare o papillare e altri tumori con buona prognosi).
• 12. Partecipanti con qualsiasi infezione attiva e qualsiasi infezione che richieda terapia antimicrobica sistemica negli ultimi 30 giorni.
• 13. Qualsiasi fattore aggiuntivo che lo sperimentatore ritiene possa mettere i soggetti a rischio, influenzare la loro aderenza al trattamento, disturbare l'esecuzione dello studio o influenzare i risultati dello studio.