Effekten af Vericiguat på kardiak Remodellering hos Patienter med Hjertesvigt og Reduceret Udstødningsfraktion (HFrEF): Et Prospektivt Studie ved Brug af NOvel Echokardiografiske Billedteknikker (VALENTINO)

Den biologiske proces, der ligger til grund for patogenesen af hjertesvigt (HF), kaldes kardial remodellering. Patologisk kardial remodellering omfatter strukturelle og funktionelle forandringer af hjertet. Strukturel kardial remodellering ved HF inkluderer udvidelse og/eller hypertrofi af hjertets kamre, især den venstre ventrikel (LV), men kan også involvere den højre ventrikel (RV) og begge atrier; desuden er det vist, at hjerteklapper, især mitralklappen, gennemgår adaptiv forstørrelse ved HF for at modvirke klapbinding, der fører til funktionel regurgitation 1. Funktionelle forandringer af hjertet ved HF inkluderer nedsættelse af LV's systoliske og diastoliske funktion, iskæmi, abnormiteter i myokardiel deformation og ændring i intracardial vortex flow-dannelse og energitik. På vævsniveau er kardial remodellering karakteriseret ved interstitiel reparativ og erstatningsfibrose samt inflammation.

Cyklistisk guanosinmonofosfat (cGMP) er et intracellulært sekundært budbringermolekyle, der er vigtigt i patogenesen af HF. Hovedkinaseeffektoren af cGMP, proteinkinase G, modvirker mange biologiske forstyrrelser, der bidrager til HF i eksperimentelle modeller. Produktionen af cGMP i hjertet, nyrerne, lungerne, leveren og hjernen udløses af stimulering af enten opløselig guanylylcyklase (sGC) eller partikulær guanylylcyklase (pGC) og reguleres af endogene receptorligander som nitrogenoxid (NO) og natriuretiske peptider (NPs). I det kardiovaskulære system er cGMP-vejen involveret i patogenesen af myokardfibrose, inflammation, myofilamentinsensitivitet, vaskulær dysfunktion og kardiomyocythypertrofi 2.

Vericiguat er en direkte sGC-stimulator med en dobbelt virkningsmåde: den gør sGC mere følsom over for kroppens eget NO og øger sGC-aktiviteten i fravær af NO, hvilket forårsager vasorelaxation, antiproliferation og antifibrotiske effekter. En nylig randomiseret undersøgelse, Vericiguat Global Study in Subjects with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction (VICTORIA), fandt, at vericiguat reducerede et sammensat endepunkt af indlæggelse for HF og kardiovaskulær død hos højrisikopatienter med HF med LV-ejektionsfraktion (LVEF) under 45 procent 3. Mekanismerne bag den kliniske fordel af vericiguat er usikre, men kan inkludere effekter på fibrose og inflammation.

Evaluering af LV-størrelse ved 2D-billeddannelse har traditionelt været udfordrende på grund af tekniske begrænsninger, såsom forkortelse, der fører til undervurdering af LV-volumener ved brug af Simpsons metode. Den seneste udvikling inden for 3D-ekokardiografiteknologi og automatiseret kardial funktionsanalyse-software har revolutioneret evaluering og overvågning af LV- og LA-funktion hos patienter med HF. 3D-ekokardiografi muliggør præcis måling af LV-, LA- og RV-volumener og ejektionsfraktion uden behov for geometriske antagelser, med resultater, der er reproducerbare og sammenlignelige med kardial magnetisk resonans, billeddannelsesguldstandarden for kammerkvantificering. Desuden tillader speckle tracking-ekokardiografi evaluering af hjertemuskel deformation, som er mere følsomme og belastningsuafhængige markører for hjertefunktion. Ekokardiografi har fordelen af at være bredt tilgængelig, uden skadelig effekt og kan gentages i opfølgning af patienter.

Vores gruppe har erfaring i evaluering af hjertefunktion og struktur hos patienter med HF ved brug af 3D, speckle tracking og andre avancerede ekokardiografiske teknikker 4-11. Forskerne foreslår derfor at gennemføre et pilotstudie for at undersøge virkningen af vericiguat på kardial remodellering hos patienter med HF og nedsat EF (HFrEF) med særlig opmærksomhed på remodellering af LV og LA ved brug af nye billeddannelse teknikker, herunder 3-dimensionel (3DE) med automatiseret 3D-analyse og speckle tracking-ekokardiografi.