Wpływ wericyguatu na remodelowanie serca u pacjentów z niewydolnością serca i obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF): badanie prospektywne z wykorzystaniem nowoczesnych technik obrazowania echokardiograficznego (VALENTINO)
Wpływ wericyguatu na remodelowanie serca u pacjentów z niewydolnością serca i obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF): Badanie prospektywne z zastosowaniem nowoczesnych technik obrazowania echokardiograficznego (VALENTINO)
Biologiczny proces leżący u podstaw patogenezy niewydolności serca (HF) nazywany jest remodelowaniem serca. Patologiczne remodelowanie serca obejmuje strukturalne i funkcjonalne zmiany w sercu. Strukturalne remodelowanie serca w HF obejmuje poszerzenie i/lub przerost jam serca, w szczególności lewej komory (LV), ale może również dotyczyć prawej komory (RV) i obu przedsionków; ponadto wykazano, że zastawki serca, zwłaszcza zastawka mitralna, ulegają adaptacyjnemu powiększeniu w HF, aby przeciwdziałać napięciu płatków, które prowadzi do czynnościowej niedomykalności 1. Funkcjonalne zmiany serca w HF obejmują zmniejszenie skurczowej i rozkurczowej funkcji LV, niedokrwienie, nieprawidłowości w deformacji mięśnia sercowego oraz zmiany w tworzeniu się wirów wewnątrzsercowych i energetyce. Na poziomie tkankowym, remodelowanie serca charakteryzuje się śródmiąższowym naprawczym i zastępczym włóknieniem oraz stanem zapalnym.
Cykliczny guanozyno-3′,5′-monofosforan (cGMP) jest wewnątrzkomórkową cząsteczką drugiego przekaźnika, która odgrywa ważną rolę w patogenezie HF. Główny efektor kinazowy cGMP, kinaza białkowa G, przeciwdziała wielu biologicznym zaburzeniom przyczyniającym się do HF w modelach eksperymentalnych. Produkcja cGMP w sercu, nerkach, płucach, wątrobie i mózgu jest wyzwalana przez stymulację rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (sGC) lub cząsteczkowej cyklazy guanylanowej (pGC) i regulowana przez endogenne ligandy receptorowe, takie jak tlenek azotu (NO) i peptydy natriuretyczne (NPs). W układzie sercowo-naczyniowym szlak cGMP jest zaangażowany w patogenezę włóknienia mięśnia sercowego, stanu zapalnego, niewrażliwości miofilamentów, dysfunkcji naczyniowej i przerostu kardiomiocytów 2.
Wericyguat jest bezpośrednim stymulatorem sGC o podwójnym mechanizmie działania: uwrażliwia sGC na własny NO organizmu i zwiększa aktywność sGC w przypadku braku NO, powodując rozkurcz naczyń, działanie antyproliferacyjne i przeciwzwłóknieniowe. Ostatnie randomizowane badanie, Globalne Badanie Wericyguatu u Osób z Niewydolnością Serca ze Zmniejszoną Frakcją Wyrzutową (VICTORIA), wykazało, że wericyguat zmniejszył złożony punkt końcowy hospitalizacji z powodu HF i zgonu sercowo-naczyniowego u pacjentów wysokiego ryzyka z HF z frakcją wyrzutową LV (LVEF) poniżej 45 procent 3. Mechanizmy leżące u podstaw korzyści klinicznej wericyguatu są niepewne, ale mogą obejmować wpływ na włóknienie i stan zapalny.
Ocena wielkości LV za pomocą obrazowania 2D tradycyjnie stanowiła wyzwanie ze względu na ograniczenia techniczne, takie jak skrócenie prowadzące do niedoszacowania objętości LV przy użyciu metody Simpsona. Najnowszy postęp w technologii echokardiografii 3D i zautomatyzowanym oprogramowaniu do analizy funkcji serca zrewolucjonizował ocenę i monitorowanie funkcji LV i LA u pacjentów z HF. Echokardiografia 3D umożliwia dokładny pomiar objętości LV, LA i RV oraz frakcji wyrzutowej bez potrzeby przyjmowania założeń geometrycznych, z wynikami powtarzalnymi i porównywalnymi z rezonansem magnetycznym serca, złotym standardem w obrazowaniu ilościowym jam serca. Ponadto, echokardiografia śledzenia znaczników (speckle tracking) umożliwia ocenę deformacji mięśnia sercowego, które są bardziej czułymi i niezależnymi od obciążenia markerami funkcji serca. Echokardiografia ma tę zaletę, że jest szeroko dostępna, nie ma szkodliwego wpływu i może być powtarzana w trakcie obserwacji pacjentów.
Nasza grupa ma doświadczenie w ocenie struktury i funkcji serca u pacjentów z HF przy użyciu technik echokardiograficznych 3D, śledzenia znaczników (speckle tracking) i innych zaawansowanych technik echokardiograficznych 4-11. Badacze proponują zatem przeprowadzenie badania pilotażowego w celu zbadania wpływu wericyguatu na remodelowanie serca u pacjentów z HF i zmniejszoną EF (HFrEF), ze szczególnym uwzględnieniem remodelowania LV i LA, przy użyciu nowoczesnych technik obrazowania, w tym echokardiografii 3-wymiarowej (3DE) z automatyczną analizą 3D oraz echokardiografii śledzenia znaczników (speckle tracking).
Przegląd badań
Status
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
New Territories
-
Hong Kong, New Territories, Hongkong, Sha Tin
- Division of Cardiology, Department of Medicine and Therapeutics Faculty of Medicine, The Chinese University of Hong Kong
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Metoda próbkowania
Badana populacja
Opis
Kryteria włączenia:
- Wiek ≥ 18 lat
- Przewlekła niewydolność serca; klasa II–III według New York Heart Association (NYHA), frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≤40% (w ciągu ostatnich 12 miesięcy) i stosowanie leczenia niewydolności serca zgodnego z wytycznymi
- Ostatnia (w ciągu 6 miesięcy) hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub dożylne stosowanie leków moczopędnych (bez hospitalizacji) w ciągu 3 miesięcy
- Podwyższony NT-proBNP 1000–6000 pg/ml (1600–6000 pg/ml w przypadku migotania przedsionków) w ciągu 30 dni
- Stan klinicznie stabilny (skurczowe ciśnienie krwi ≥100 mm Hg i brak dożylnych leków moczopędnych przez 48 godzin)
- Spełnianie jednego z poniższych kryteriów:
- a. Mężczyzna
- b. Kobieta, która nie ma potencjału rozrodczego, zdefiniowana jako kobieta, która: (1) jest w okresie pomenopauzalnym (zdefiniowanym jako co najmniej 12 miesięcy bez miesiączki u kobiet w wieku ≥45 lat); (2) przeszła histerektomię i/lub obustronną owariektomię, obustronną salpingektomię lub obustronną podwiązanie/okluzję jajowodów co najmniej 6 tygodni przed badaniem przesiewowym; LUB (3) ma wrodzony lub nabyty stan uniemożliwiający posiadanie potomstwa
- c. Kobieta, która ma potencjał rozrodczy i zgadza się unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania leku badawczego oraz przez 14 dni po ostatniej dawce leku badawczego, stosując jedną z następujących metod: (1) powstrzymywanie się od aktywności heteroseksualnej, LUB (2) stosowanie (lub wymaganie od partnera stosowania) akceptowalnej antykoncepcji podczas aktywności heteroseksualnej. Akceptowalne metody antykoncepcji to:
- i. Metoda pojedyncza (jedna z poniższych jest akceptowalna):
- • Wkładka domaciczna, wazektomia partnera płci męskiej uczestniczki lub implant antykoncepcyjny wszczepiany pod skórę
- ii. Metoda kombinowana (stosowanie dwóch z poniższych)
- • Diafragma ze środkiem plemnikobójczym, kapturek szyjkowy ze środkiem plemnikobójczym, gąbka antykoncepcyjna, prezerwatywa męska lub żeńska, lub antykoncepcja hormonalna
Kryteria wykluczenia:
- Wcześniejsze lub z badania przesiewowego obrazy echokardiograficzne o suboptymalnej jakości
- Jakiekolwiek dodanie, odstawienie lub zmiana dawki leków na niewydolność serca (tj. ARB, ACEi, SGLT2i, ARNI, beta-blokera, MRA) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia wericyguatem
- Stosowanie długodziałających azotanów, inhibitorów fosfodiesterazy typu 5, riocyguatu
- Oczekiwanie na przeszczep serca, ciągłe dożylne podawanie leków moczopędnych lub obecne/planowane zastosowanie urządzenia wspomagającego pracę komór
- Przewlekła choroba nerek (szacowany wskaźnik filtracji kłębuszkowej <15 ml/min/1,73 m²) lub dializoterapia
- Cieżka choroba płuc wymagająca ciągłej tlenoterapii
- Cieżka niewydolność wątroby
- Pierwotna wada zastawkowa serca wymagająca operacji lub interwencji lub okres do 3 miesięcy po operacji lub interwencji zastawkowej
- Przerostowa kardiomiopatia zaporowa
- Ostre zapalenie mięśnia sercowego, amyloidoza, sarkoidoza, kardiomiopatia Takotsubo
- Kardiomiopatia po przeszczepie serca
- Kardiomiopatia wywołana tachykardią i/lub niekontrolowana tachyarytmia
- Ostry zespół wieńcowy (niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST [NSTEMI] lub z uniesieniem odcinka ST [STEMI]) lub rewaskularyzacja wieńcowa (pomostowanie aortalno-wieńcowe [CABG] lub przezskórna interwencja wieńcowa [PCI]) w ciągu 6 miesięcy lub wskazanie do rewaskularyzacji wieńcowej w czasie badania przesiewowego
- Objawowe zwężenie tętnicy szyjnej, przemijający atak niedokrwienny (TIA) lub udar w ciągu 60 dni
- Złożona wrodzona wada serca
- Aktywne zapalenie wsierdzia lub zaciskające zapalenie osierdzia
- Karmienie piersią lub planowanie karmienia piersią w trakcie trwania badania
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
Kohorty i interwencje
Grupa / Kohorta |
|---|
|
Badanie wericyguatu
Pacjenci będą leczeni przez 8 miesięcy.
Rozpocznie się od dawki początkowej Vericiguat 2,5 mg.
Dawkę zwiększy się do 5 mg, a następnie do docelowej dawki 10 mg, stosując kryteria tytracji oparte na ocenie średniego skurczowego ciśnienia krwi i objawów klinicznych w odstępach 2-tygodniowych.
Po 4-tygodniowej fazie tytracji, pacjenci będą oceniani po 4 miesiącach (opcjonalnie) i po 8 miesiącach.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Frakcja wyrzutowa lewej komory (EF)
Ramy czasowe: Od punktu wyjściowego do 8 miesięcy obserwacji
|
Mierzone przy użyciu echokardiografii 3D, ocenia procent krwi wypompowywanej z lewej komory przy każdym uderzeniu serca.
|
Od punktu wyjściowego do 8 miesięcy obserwacji
|
|
Indeks objętości końcowoskurczowej lewej komory (LVESVI)
Ramy czasowe: Od wartości początkowej do 8 miesięcy obserwacji
|
Mierzona za pomocą echokardiografii 3D, odzwierciedla ona objętość krwi w lewej komorze pod koniec skurczu, zindeksowaną do powierzchni ciała.
|
Od wartości początkowej do 8 miesięcy obserwacji
|
|
Wskaźnik objętości końcoworozkurczowej lewej komory (LVEDVI)
Ramy czasowe: Od wartości wyjściowej do 8-miesięcznej obserwacji kontrolnej
|
Mierzona za pomocą echokardiografii 3D, reprezentuje objętość krwi w lewej komorze pod koniec rozkurczu.
|
Od wartości wyjściowej do 8-miesięcznej obserwacji kontrolnej
|
|
Wskaźnik masy lewej komory (LVMI)
Ramy czasowe: Od wartości wyjściowej do 8-miesięcznej obserwacji kontrolnej
|
Jest obliczana na podstawie pomiarów uzyskanych za pomocą echokardiografii 3D i reprezentuje masę lewej komory, względem powierzchni ciała.
|
Od wartości wyjściowej do 8-miesięcznej obserwacji kontrolnej
|
|
Globalna odkształcalność podłużna lewej komory (LVGLS)
Ramy czasowe: Od wartości wyjściowej do 8-miesięcznej obserwacji
|
Ocenę przeprowadza się za pomocą echokardiografii śledzenia ziaren (Speckle Tracking Echocardiography), co zapewnia kompleksową ocenę funkcji lewej komory.
|
Od wartości wyjściowej do 8-miesięcznej obserwacji
|
|
Prędkości dopływowe w dopplerowskim obrazowaniu przezzastawkowym
Ramy czasowe: Od wartości wyjściowej do 8-miesięcznej obserwacji kontrolnej
|
Prędkości przepływu przez zastawkę mitralną w badaniu Dopplera (E, A, DT, IVRT) są mierzone za pomocą dopplerowskiego badania fali pulsacyjnej, oceniając przepływ krwi z lewego przedsionka do lewej komory podczas rozkurczu.
|
Od wartości wyjściowej do 8-miesięcznej obserwacji kontrolnej
|
|
Prędkości pierścieniowe
Ramy czasowe: Od punktu wyjściowego do 8-miesięcznej obserwacji kontrolnej
|
Prędkości pierścieniowe (przegrodowe e', boczne e') są mierzone za pomocą obrazowania dopplerowskiego tkanek, co wskazuje na rozkurcz mięśnia sercowego.
|
Od punktu wyjściowego do 8-miesięcznej obserwacji kontrolnej
|
|
Średnie E/e'
Ramy czasowe: Od wartości wyjściowej do 8-miesięcznej obserwacji kontrolnej
|
Jest to wskaźnik obliczany za pomocą pomiarów Dopplera, dostarczający szacunkowej wartości ciśnienia w lewym przedsionku.
|
Od wartości wyjściowej do 8-miesięcznej obserwacji kontrolnej
|
|
Prędkości przepływu w żyłach płucnych w badaniu Dopplera
Ramy czasowe: Od linii bazowej do 8-miesięcznej obserwacji
|
Prędkości Dopplera żył płucnych (S, D, Ar) są mierzone za pomocą echokardiografii 3D i oceniają przepływ krwi w żyłach płucnych.
|
Od linii bazowej do 8-miesięcznej obserwacji
|
|
TR Velocity
Ramy czasowe: Od punktu wyjściowego do 8-miesięcznej obserwacji kontrolnej
|
TR Velocity to prędkość niedomykalności zastawki trójdzielnej mierzona metodą Dopplera, dostarczająca informacji o ciśnieniach w prawej części serca.
|
Od punktu wyjściowego do 8-miesięcznej obserwacji kontrolnej
|
|
LA Maksymalny Wskaźnik Objętości (LAEF)
Ramy czasowe: Od wartości wyjściowej do 8-miesięcznej obserwacji
|
Mierzona za pomocą Echokardiografii 3D, która rejestruje rozmiar i funkcję lewego przedsionka, indeksowane względem powierzchni ciała.
|
Od wartości wyjściowej do 8-miesięcznej obserwacji
|
|
LA Odkształcenia Fazowe (LASr, LAScd, LASc)
Ramy czasowe: Od punktu wyjściowego do 8-miesięcznej obserwacji
|
Ocena wykonana z użyciem echokardiografii śledzenia plamkowego, odzwierciedlająca fazy rezerwuaru, przewodzenia i skurczu funkcji lewego przedsionka.
|
Od punktu wyjściowego do 8-miesięcznej obserwacji
|
Inne miary wyników
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
RVEDVI, RVESVI, RVEF
Ramy czasowe: Od wartości wyjściowej do 8 miesięcy
|
RVEDVI, RVESVI, RVEF to pomiary stosowane do oceny funkcji i wymiarów prawej komory serca, które będą mierzone przy użyciu echokardiografii 3D.
|
Od wartości wyjściowej do 8 miesięcy
|
|
Zmiana frakcyjnej powierzchni (FAC)
Ramy czasowe: Od linii bazowej do 8-miesięcznej obserwacji kontrolnej
|
Jest to pomiar pochodzący z obrazów echokardiograficznych 2D służący do oceny skurczowej funkcji prawej komory.
|
Od linii bazowej do 8-miesięcznej obserwacji kontrolnej
|
|
TAPSE
Ramy czasowe: Od punktu wyjściowego do 8 miesięcy obserwacji
|
Jest mierzona za pomocą echokardiografii 3D i ocenia czynność skurczową prawej komory poprzez ilościowe określenie ruchu pierścienia zastawki trójdzielnej w kierunku wierzchołka serca podczas skurczu.
|
Od punktu wyjściowego do 8 miesięcy obserwacji
|
|
TDI (s', e', a' pierścienia zastawki trójdzielnej RV)
Ramy czasowe: Od wartości wyjściowej do 8 miesięcy obserwacji
|
Jest mierzona za pomocą echokardiografii 3D w celu oceny prędkości na pierścieniu trójdzielnym prawej komory.
|
Od wartości wyjściowej do 8 miesięcy obserwacji
|
|
Średnice rozkurczowe prawej komory (RVDd)
Ramy czasowe: Od punktu wyjściowego do 8-miesięcznej obserwacji
|
Średnice rozkurczowe prawej komory (RVDd) podstawy i części środkowej oceniają wielkość i funkcję prawej komory za pomocą standardowych pomiarów echokardiograficznych 2D.
|
Od punktu wyjściowego do 8-miesięcznej obserwacji
|
|
Długość prawej komory (RVLd)
Ramy czasowe: Od punktu wyjściowego do 8-miesięcznej obserwacji
|
Mierzony w echokardiografii w celu oceny wielkości i funkcji prawej komory.
|
Od punktu wyjściowego do 8-miesięcznej obserwacji
|
|
Podłużne odkształcenia prawej komory (RVLS)
Ramy czasowe: Od wartości wyjściowej do 8 miesięcy obserwacji
|
Ocena przeprowadzona przy użyciu echokardiografii śledzenia plam (Speckle Tracking Echocardiography) do pomiaru funkcji prawej komory.
|
Od wartości wyjściowej do 8 miesięcy obserwacji
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Alex PW Lee, Professor, Chinese University of Hong Kong
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- 2023.078-T
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .