Effetto del Vericiguat sul rimodellamento cardiaco in pazienti con scompenso cardiaco e frazione di eiezione ridotta (HFrEF): uno studio prospettico che utilizza tecniche di imaging ecocardiografico innovative (VALENTINO)

Il processo biologico alla base della patogenesi dell'insufficienza cardiaca (IC) è definito rimodellamento cardiaco. Il rimodellamento cardiaco patologico include cambiamenti strutturali e funzionali del cuore. Il rimodellamento cardiaco strutturale nell'IC comprende dilatazione e/o ipertrofia delle camere cardiache, in particolare del ventricolo sinistro (VS), ma può coinvolgere anche il ventricolo destro (VD) e entrambi gli atri; inoltre, le valvole cardiache, in particolare la valvola mitrale, hanno dimostrato di subire un ingrandimento adattivo nell'IC per contrastare l'ancoramento dei lembi che porta a rigurgito funzionale 1. I cambiamenti funzionali del cuore nell'IC includono riduzione della funzione sistolica e diastolica del VS, ischemia, anomalie nella deformazione miocardica e alterazione nella formazione del flusso vorticoso intracardiaco e dell'energetica. A livello tissutale, il rimodellamento cardiaco è caratterizzato da fibrosi interstiziale riparativa e sostitutiva e infiammazione.

Il guanosin monofosfato ciclico (cGMP) è una molecola messaggera intracellulare secondaria importante nella patogenesi dell'IC. Il principale effettore chinasi del cGMP, la proteina chinasi G, contrasta molte alterazioni biologiche che contribuiscono all'IC in modelli sperimentali. La produzione di cGMP nel cuore, rene, polmone, fegato e cervello è innescata dalla stimolazione della guanilato ciclasi solubile (sGC) o della guanilato ciclasi particolata (pGC), e regolata da ligandi recettoriali endogeni come l'ossido nitrico (NO) e i peptidi natriuretici (NP). Nel sistema cardiovascolare, la via del cGMP è coinvolta nella patogenesi della fibrosi miocardica, infiammazione, insensibilità dei miofilamenti, disfunzione vascolare e ipertrofia dei cardiomiociti 2.

Il vericiguat è uno stimolatore diretto della sGC con un duplice meccanismo d'azione: sensibilizza la sGC al NO prodotto dall'organismo e aumenta l'attività della sGC in assenza di NO, causando vasorilassamento, effetti antiproliferativi e antifibrotici. Uno studio randomizzato recente, Vericiguat Global Study in Subjects with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction (VICTORIA), ha rilevato che il vericiguat riduceva un endpoint composito di ospedalizzazione per IC e morte cardiovascolare in pazienti ad alto rischio con IC e frazione di eiezione del VS (FEVS) inferiore al 45 percento 3. I meccanismi alla base del beneficio clinico del vericiguat sono incerti ma possono includere effetti sulla fibrosi e sull'infiammazione.

La valutazione delle dimensioni del VS mediante imaging 2D è tradizionalmente stata impegnativa a causa di limitazioni tecniche, come l'accorciamento prospettico che porta alla sottostima dei volumi del VS utilizzando il metodo di Simpson. I più recenti progressi nella tecnologia dell'ecocardiografia 3D e nel software di analisi funzionale cardiaca automatizzata hanno rivoluzionato la valutazione e il monitoraggio della funzione del VS e dell'atrio sinistro (AS) nei pazienti con IC. L'ecocardiografia 3D consente una misurazione accurata dei volumi e della frazione di eiezione del VS, AS e VD senza necessità di assunzioni geometriche, con risultati riproducibili e comparabili alla risonanza magnetica cardiaca, lo standard di riferimento per la quantificazione delle camere. Inoltre, l'ecocardiografia speckle tracking consente la valutazione della deformazione del muscolo cardiaco, che sono marcatori più sensibili e indipendenti dal carico della funzione cardiaca. L'ecocardiografia ha il vantaggio di essere ampiamente disponibile, senza effetti dannosi, e può essere ripetuta nel follow-up dei pazienti.

Il nostro gruppo ha esperienza nella valutazione della struttura e della funzione cardiaca nei pazienti con IC utilizzando tecniche ecocardiografiche avanzate come la 3D, lo speckle tracking e altre 4-11. I ricercatori propongono quindi di condurre uno studio pilota per esaminare l'effetto del vericiguat sul rimodellamento cardiaco in pazienti con IC e frazione di eiezione ridotta (ICFEr), prestando particolare attenzione al rimodellamento del VS e dell'AS, utilizzando nuove tecniche di imaging tra cui l'ecocardiografia 3-dimensionale (3DE), con analisi 3D automatizzata, e l'ecocardiografia speckle tracking.