Effect van Vericiguat op cardiale Remodellering bij Patiënten met Hartfalen en Verminderde Ejectiefractie (HFrEF): Een Prospectieve Studie met Gebruik van Nieuwe Echocardiografische Beeldvormingstechnieken (VALENTINO)

Het biologische proces dat ten grondslag ligt aan de pathogenese van hartfalen (HF) wordt cardiale remodellering genoemd. Pathologische cardiale remodellering omvat structurele en functionele veranderingen van het hart. Structurele cardiale remodellering bij HF omvat dilatatie en/of hypertrofie van de hartkamers, met name de linker ventrikel (LV), maar kan ook de rechter ventrikel (RV) en beide atria betreffen; bovendien is aangetoond dat hartkleppen, met name de mitralisklep, bij HF adaptieve vergroting ondergaan om klepbladverankering tegen te gaan die leidt tot functionele regurgitatie 1. Functionele veranderingen van het hart bij HF omvatten vermindering van de LV-systolische en diastolische functie, ischemie, afwijkingen in myocardiale deformatie en veranderingen in intracardiale vortexstroomvorming en energetica. Op weefselniveau wordt cardiale remodellering gekenmerkt door interstitiële reparatieve en vervangingsfibrose en ontsteking.

Cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP) is een intracellulair second messenger-molecuul dat belangrijk is in de pathogenese van HF. De belangrijk kinase-effector van cGMP, proteïnekinase G, gaat veel biologische ontregelingen tegen die bijdragen aan HF in experimentele modellen. De productie van cGMP in het hart, de nieren, de longen, de lever en de hersenen wordt geactiveerd door stimulatie van oplosbaar guanylylcyclase (sGC) of partikelvormig guanylylcyclase (pGC), en gereguleerd door endogene receptorliganden zoals stikstofmonoxide (NO) en natriuretische peptiden (NPs). In het cardiovasculaire systeem is de cGMP-route betrokken bij de pathogenese van myocardfibrose, ontsteking, myofilament ongevoeligheid, vasculaire disfunctie en cardiomyocythypertrofie 2.

Vericiguat is een directe sGC-stimulator met een dubbele werkingswijze: het sensibiliseert sGC voor het lichaamseigen NO en verhoogt de sGC-activiteit bij afwezigheid van NO, wat leidt tot vasorelaxatie, antiproliferatie en antifibrotische effecten. Een recente gerandomiseerde studie, de Vericiguat Global Study in Subjects with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction (VICTORIA), toonde aan dat vericiguat een samengesteld eindpunt van ziekenhuisopname voor HF en cardiovasculaire dood verminderde bij hoogrisicopatiënten met HF met LV-ejectiefractie (LVEF) minder dan 45 procent 3. De mechanismen die ten grondslag liggen aan het klinische voordeel van vericiguat zijn onzeker, maar kunnen effecten op fibrose en ontsteking omvatten.

Evaluatie van LV-grootte met 2D-beeldvorming is traditioneel uitdagend vanwege technische beperkingen, zoals verkorting die leidt tot onderschatting van LV-volumes met de Simpson-methode. De nieuwste vooruitgang in 3D-echocardiografietechnologie en geautomatiseerde software voor cardiale functionele analyse heeft de evaluatie en monitoring van LV- en LA-functie bij patiënten met HF gerevolutioneerd. 3D-echocardiografie maakt nauwkeurige meting van LV-, LA- en RV-volumes en ejectiefractie mogelijk zonder geometrische aannames, met reproduceerbare en vergelijkbare resultaten met cardiale magnetische resonantie, de beeldvormingsgouden standaard voor kwantificering van hartkamers. Bovendien maakt speckle tracking echocardiografie evaluatie van hartspierdeformatie mogelijk, wat gevoeligere en belastingsonafhankelijke markers van hartfunctie zijn. Echocardiografie heeft het voordeel dat het breed beschikbaar is, geen schadelijke effecten heeft en kan worden herhaald tijdens follow-up van patiënten.

Onze groep is ervaren in de evaluatie van de cardiale structuur en functie bij patiënten met HF met behulp van 3D, speckle tracking en andere geavanceerde echocardiografische technieken 4-11. De onderzoekers stellen daarom voor om een pilotstudie uit te voeren om het effect van vericiguat op cardiale remodellering bij patiënten met HF en verminderde EF (HFrEF) te onderzoeken, met bijzondere aandacht voor de remodellering van LV en LA, met behulp van nieuwe beeldvormingstechnieken zoals 3-dimensionale (3DE), met geautomatiseerde 3D-analyse en speckle tracking echocardiografie.