Effekten av Vericiguat på kardiak remodellering hos pasienter med hjertesvikt og redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF): En prospektiv studie som benytter nye ekkokardiografiske bildeteknikker (VALENTINO)

Den biologiske prosessen som ligger til grunn for patogenesen av hjertesvikt (HF) kalles kardiell remodellering. Patologisk kardiell remodellering inkluderer strukturelle og funksjonelle endringer i hjertet. Strukturell kardiell remodellering ved HF inkluderer utvidelse og/eller hypertrofi av hjertets kamre, spesielt venstre ventrikkel (LV), men kan også involvere høyre ventrikkel (RV) og begge atriene; dessuten har det vist seg at hjertets klaffer, spesielt mitralklaffen, gjennomgår adaptiv forstørrelse ved HF for å motvirke bladhenging som fører til funksjonell regurgitasjon 1. Funksjonelle endringer i hjertet ved HF inkluderer reduksjon av LV systolisk og diastolisk funksjon, iskemi, unormaliteter i myokardial deformasjon, og endring i intracardial virvelstrøm dannelse og energetikk. På vevnivå er kardiell remodellering preget av interstitiell reparativ og erstatningsfibrose og betennelse.

Syklisk guanosinmonofosfat (cGMP) er et intracellulært sekundærmessengermolekyl som er viktig i patogenesen av HF. Hovedkinaseeffektoren til cGMP, proteinkinase G, motvirker mange biologiske forstyrrelser som bidrar til HF i eksperimentelle modeller. Produksjonen av cGMP i hjertet, nyrene, lungene, leveren og hjernen utløses av stimulering av enten løselig guanylyl syklase (sGC) eller partikkelguanylyl syklase (pGC), og reguleres av endogene reseptorligander som nitrogenoksid (NO) og natriuretiske peptider (NPs). I det kardiovaskulære systemet er cGMP-veien involvert i patogenesen av myokardfibrose, betennelse, myofilamentinsensitivitet, vaskulær dysfunksjon og kardiomyocytt hypertrofi 2.

Vericiguat er en direkte sGC-stimulator med en dobbel virkningsmåte: den sensitiverer sGC for kroppens eget NO og øker sGC-aktiviteten i fravær av NO, noe som forårsaker vasorelaksasjon, antiproliferasjon og antifibrotiske effekter. En nylig randomisert studie, Vericiguat Global Study in Subjects with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction (VICTORIA), fant at vericiguat reduserte et sammensatt endepunkt av innleggelse for HF og kardiovaskulær død hos høytrisikopasienter med HF med LV ejeksjonsfraksjon (LVEF) mindre enn 45 prosent 3. Mekanismene bak den kliniske fordelen av vericiguat er usikre, men kan inkludere effekter på fibrose og betennelse.

Evaluering av LV-størrelse ved 2D-bildeforming har tradisjonelt vært utfordrende på grunn av tekniske begrensninger, som forkorthing som fører til undervurdering av LV-volumer ved bruk av Simpsons metode. Den nyeste fremskritten innen 3D-ekokardiografiteknologi og automatisert kardiell funksjonell analyseprogramvare har revolusjonert evaluering og overvåking av LV- og LA-funksjon hos pasienter med HF. 3D-ekokardiografi tillater nøyaktig måling av LV-, LA- og RV-volumer og ejeksjonsfraksjon uten behov for geometriske antagelser, med resultater som er reproduserbare og sammenlignbare med kardiell magnetresonans, bildedannelsens gullstandard for kammerkvantifisering. Dessuten tillater speckle tracking ekokardiografi evaluering av hjertemuskel deformasjon, som er mer følsomme og last-uavhengige markører av kardiell funksjon. Ekokardiografi har fordelen av å være bredt tilgjengelig, uten skadelige effekter, og kan gjentas i oppfølging av pasienter.

Vår gruppe er erfaren i evaluering av hjertets struktur og funksjon hos pasienter med HF ved bruk av 3D, speckle tracking og andre avanserte ekokardiografiske teknikker 4-11. Forskerne foreslår derfor å gjennomføre en pilotstudie for å undersøke effekten av vericiguat på kardiell remodellering hos pasienter med HF og redusert EF (HFrEF) med spesielt fokus på remodellering av LV og LA, ved bruk av nye bildeformasjonsteknikker inkludert 3-dimensjonal (3DE), med automatisk 3D-analyse og speckle tracking ekokardiografi.