Effekten av Vericiguat på hjärtremodellering hos patienter med hjärtsvikt och reducerad ejektionsfraktion (HFrEF): En prospektiv studie med nya ekkardiografiska avbildningstekniker (VALENTINO)

Den biologiska processen som ligger till grund för patogenes av hjärtsvikt (HF) kallas kardiell ommodellering. Patologisk kardiell ommodellering inkluderar strukturella och funktionella förändringar i hjärtat. Strukturell kardiell ommodellering vid HF inkluderar utvidgning och/eller hypertrofi av hjärtkammare, särskilt den vänstra ventrikeln (LV), men kan också involvera den högra ventrikeln (RV) och båda förmaken; dessutom har det visats att hjärtklaffar, särskilt mitralklaffen, genomgår adaptiv förstoring vid HF för att motverka klafftethering som leder till funktionell regurgitation 1. Funktionella förändringar i hjärtat vid HF inkluderar minskning av LV:s systoliska och diastoliska funktion, ischemi, abnormiteter i myokarddeformation och förändringar i intracardiell virvelflödesbildning och energiförbrukning. På vävnadsnivå kännetecknas kardiell ommodellering av interstitiell reparativ och ersättningsfibros samt inflammation.

Cyklick guanosinmonofosfat (cGMP) är ett intracellulärt second messenger-molekyl som är viktig i patogenes av HF. Den huvudsakliga kinaseffektorn av cGMP, proteinkinas G, motverkar många biologiska störningar som bidrar till HF i experimentella modeller. Produktionen av cGMP i hjärtat, njurarna, lungorna, levern och hjärnan utlöses av stimulering av antingen löslig guanylylcyklas (sGC) eller partikulär guanylylcyklas (pGC), och regleras av endogena receptorligander som kväveoxid (NO) och natriuretiska peptider (NP). I det kardiovaskulära systemet är cGMP-vägen involverad i patogenes av myokardfibros, inflammation, myofilamentoinsensitivitet, vaskulär dysfunktion och kardiomyocythypertrofi 2.

Vericiguat är en direkt sGC-stimulator med en dubbel verkningsmekanism: det sensitiverar sGC för kroppens eget NO och ökar sGC-aktiviteten i frånvaro av NO, vilket orsakar vasorelaxation, antiproliferation och antifibrotiska effekter. En nyligen genomförd randomiserad studie, Vericiguat Global Study in Subjects with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction (VICTORIA), fann att vericiguat minskade ett sammansatt slutpunkt av sjukhusinläggning för HF och kardiovaskulär död hos högriskpatienter med HF med LV-ejektionsfraktion (LVEF) mindre än 45 procent 3. Mekanismerna bakom den kliniska fördelen av vericiguat är osäkra men kan inkludera effekter på fibros och inflammation.

Utvärdering av LV-storlek med 2D-bildtagning har traditionellt varit utmanande på grund av tekniska begränsningar, såsom förkortning som leder till underskattning av LV-volymer med Simpsons metod. Senaste framsteg inom 3D-ekokardiografiteknik och automatiserad kardiell funktionsanalysprogramvara har revolutionerat utvärdering och övervakning av LV- och LA-funktion hos patienter med HF. 3D-ekokardiografi möjliggör noggrän mätning av LV-, LA- och RV-volymer och ejektionsfraktion utan att behöva några geometriska antaganden, med resultat som är reproducerbara och jämförbara med kardiell magnetresonans, bildtagningens guldstandard för kammarkvantifiering. Dessutom möjliggör speckle tracking-ekokardiografi utvärdering av hjärtmuskeldeformation, vilket är mer känsliga och belastningsoberoende markörer för hjärtfunktion. Ekokardiografi har fördelen av att vara allmänt tillgänglig, utan skadliga effekter, och kan upprepas vid uppföljning av patienter.

Vår grupp har erfarenhet av utvärdering av hjärtstruktur och funktion hos patienter med HF med hjälp av 3D, speckle tracking och andra avancerade ekokardiografiska tekniker 4-11. Forskarna föreslår därför att genomföra en pilotstudie för att undersöka effekten av vericiguat på kardiell ommodellering hos patienter med HF och nedsatt EF (HFrEF) med särskild uppmärksamhet på ommodellering av LV och LA, med hjälp av nya bildtagningstekniker inklusive 3-dimensionell (3DE), med automatiserad 3D-analys och speckle tracking-ekokardiografi.