Pilotstudie der Phase I/II zum gemischten Chimärismus zur Behandlung von Hämoglobinopathien

Einschlusskriterien

Die folgenden Kriterien werden festgelegt, um Personen mit Hämoglobinopathien, hämatologischen oder Knochenmarkinsuffizienz-Syndromen zu identifizieren, die eine hohe vorhergesagte Morbidität und ein Risiko für eine frühe Mortalität haben:

• Patienten mit Alpha- oder Beta-Thalassämie major.
• Patienten mit Diamond-Blackfan-Anämie und anderen Knochenmarkversagenssyndromen, die durch schwere chronische Anämie gekennzeichnet sind.
• Patienten mit anderen komplexen und transfusionsabhängigen Hämoglobinopathien, einschließlich Sichelzellenanämie.

• Patienten mit Sichelkrankheit, die eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweisen:

  • Offensichtlicher oder stiller Schlaganfall
  • Neurokognitive Beeinträchtigung
  • Schmerzkrisen 2 oder mehr Episoden pro Jahr im vergangenen Jahr
  • Eine oder mehrere Episoden eines akuten Thoraxsyndroms
  • Osteonekrose, die ein oder mehrere Gelenke betrifft
  • Nachweis einer Retinopathie
  • Priapismus
  • Mikroalbuminurie oder Anzeichen einer Sichelzellennephropathie
  • Alloimmunisierung

Die Probanden müssen auch alle der folgenden allgemeinen Einschlusskriterien erfüllen:

• Die Probanden müssen einen verwandten Spender haben, der aus einem Histokompatibilitäts-Leukozyten-Antigen (HLA)-übereinstimmenden Spender bis zu einer haploidentischen Übereinstimmung bestehen kann, der für 1, 2 oder 3 HLA-A-, B- oder -DR-Loci nicht übereinstimmt.
• Die Probanden müssen über eine angemessene kardiopulmonale Funktion verfügen, wie durch Echokardiogramm oder Radionuklid-Scan dokumentiert. (Verkürzungsfraktion > 26 % oder Ejektionsfraktion > 40 % oder ≥ 80 % des Altersnormalwerts).
• Die Probanden müssen eine angemessene Lungenfunktion haben, dokumentiert durch Forciertes Ausatmungsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) von ≥ 50 % des vorhergesagten Alters und/oder Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) (korrigiert für Hämoglobin) ≥ 50 % des vorhergesagten für Alter für Patienten > 10 Jahre.
• Die Probanden müssen eine angemessene Leberfunktion haben, wie durch ein Serumalbumin ≥ 3,0 mg/dl und eine Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) oder Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) von weniger als oder gleich dem 5-fachen der Obergrenze des Normalwerts nachgewiesen wird. Eine Leberbiopsie oder ein Leber-MRT ist erforderlich, wenn der Patient über ein Jahr lang chronische Transfusionen erhalten hat und/oder einen Ferritinwert von ≥ 1600 hat.
• Die Probanden müssen über eine angemessene Nierenfunktion verfügen, wie durch ein Serumkreatinin von weniger als oder gleich 2 mg/dL nachgewiesen wird. Wenn das Serumkreatinin ≥ 2 mg/dl beträgt, sollte ein Kreatinin-Clearance-Test oder eine nuklearmedizinische GFR eine GFR von ≥ 50 ml/min/1,73 dokumentieren m2.
• Die Probanden oder Erziehungsberechtigten müssen eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
• Patientinnen im gebärfähigen Alter können nicht schwanger sein oder stillen/stillen und müssen entweder chirurgisch steril, postmenopausal (keine Menstruation in den letzten 12 Monaten) sein oder eine vom Prüfarzt festgelegte wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden (z. orale Kontrazeptiva, Doppelbarrieremethoden, hormonelle injizierbare oder implantierte Kontrazeptiva, Tubenligatur oder Partner-Vasektomie).
• Unter oder gleich 45 Jahre alt.

Ausschlusskriterien

• Patienten mit Zirrhose, ausgedehnter überbrückender Leberfibrose oder aktiver Hepatitis sind von der Aufnahme ausgeschlossen.
• Unkontrollierte Infektion oder schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Hauptprüfarztes darauf hindeuten, dass der Patient eine Transplantation mit reduzierter Intensität nicht tolerieren konnte.
• Schwere Beeinträchtigung der funktionellen Leistungsfähigkeit, belegt durch einen Karnofsky-Score < 70 % (Patienten ≥ 16 Jahre) oder Lansky-Score (Kinder < 16 Jahre) < 70 %
• Niereninsuffizienz (GFR <50 ml/min/1,73 m2).
• Probanden mit einem positiven Testergebnis für Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV).
• Probanden, die schwanger sind, wie durch einen positiven Test auf humanes Choriongonadotropin (HCG) im Serum angezeigt.
• Probanden, deren einzige Spenderin zum Zeitpunkt der beabsichtigten Transplantation schwanger ist.
• Probanden im gebärfähigen Alter, die keine angemessene Empfängnisverhütung praktizieren, wie vom Prüfarzt am Standort definiert.
• Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation innerhalb des letzten 1 Jahres.
• Die Probanden dürfen keine vorherige Strahlentherapie erhalten haben, die eine Ganzkörperbestrahlung (TBI) ausschließen würde (wie von einem Strahlentherapeuten festgestellt).
• Zeuge Jehovas will nicht transfundiert werden.
• Unkontrollierter Hypersplenismus.
• Schwere Alloimmunisierung mit Unfähigkeit, eine ausreichende Versorgung mit Spendern für Erythrozytenkonzentraten (PRBC) zu gewährleisten.
• Probanden mit Thalassämie, die der Lucarelli-Klasse 3 angehören
• Fanconi-Anämie.
• Unzureichende Mittel für die Kosten der Knochenmarkverarbeitung