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Pharmakologie-gesteuerte Dosierung von Fluorpyrimidinen bei Krebspatienten (FLOXTOX2)

31. Januar 2016 aktualisiert von: Markus Joerger, Cantonal Hospital of St. Gallen

Pharmakogenetik und therapeutische Arzneimittelüberwachung zur Optimierung der Fluorpyrimidin-Behandlung bei Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs

Die Fluorpyrimidine 5-Fluorouracil (5FU) und Capecitabin (Cp) gehören zu den am häufigsten verwendeten Krebsmedikamenten. Dennoch gibt es viele Kontroversen über die richtige Dosierung und die Tatsache, dass eine Minderheit der Patienten nach der Behandlung eine schwere, manchmal sogar tödliche Toxizität erleidet. Ein wichtiger Faktor, der Patienten für schwere Toxizität prädisponiert, ist ein Mangel an dem 5FU-katabolischen Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD). Unsere Gruppe identifizierte 4 DPD-Risikoallele bei über 300 Schweizer Krebspatienten, die zu einem 8-fach erhöhten Risiko für eine schwere Toxizität von 5FU oder Cp führten. Bei Patienten, die 5FU als kontinuierliche Infusion erhalten, liegen zunehmend Daten vor, die belegen, dass es im Hinblick auf die Toxizität und Aktivität der Behandlung vorteilhaft ist, die AUC von 5FU zwischen 20 und 30 mg*h/l zu halten. In dieser Studie erhalten Patienten, die mindestens 1/4 DPD-Risikoallele tragen, eine 50%ige Dosisreduktion von entweder 5FU oder Cp, mit der Möglichkeit späterer Dosiserhöhungen ohne schwere Toxizität. Zusätzlich können Patienten, die i.v. 5FU wird am Ende der 2-tägigen kontinuierlichen Infusion einer therapeutischen Arzneimittelüberwachung unterzogen, mit anschließenden Dosisanpassungen, um eine 5FU-AUC von 20-30 mg*h/l anzustreben. Das primäre Studienziel ist die Verringerung der Inzidenz schwerer behandlungsbedingter Toxizität von 13 % (in historischen Kontrollen) auf 5 % bei Studienpatienten.

Studienübersicht

Status

Status

Zeigt den aktuellen Rekrutierungsstatus oder den erweiterten Zugriffsstatus an.
Abgeschlossen

Bedingungen

Bedingungen

Die Krankheit, Störung, das Syndrom, die Krankheit oder die Verletzung, die untersucht wird. Auf ClinicalTrials.gov können die Bedingungen auch andere gesundheitsbezogene Themen wie Lebensdauer, Lebensqualität und Gesundheitsrisiken umfassen.

Intervention / Behandlung

Intervention / Behandlung

Ein Prozess oder eine Handlung, die im Mittelpunkt einer klinischen Studie steht. Interventionen umfassen Medikamente, medizinische Geräte, Verfahren, Impfstoffe und andere Produkte, die entweder in der Erprobungsphase oder bereits verfügbar sind. Interventionen können auch nicht-invasive Ansätze umfassen, wie z. B. Aufklärung oder eine Änderung der Ernährung und Bewegung.

Studientyp

Studientyp

Beschreibt die Art einer klinischen Studie. Zu den Studientypen gehören Interventionsstudien (auch klinische Studien genannt), Beobachtungsstudien (einschließlich Patientenregister) und erweiterter Zugang.
Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

Einschreibung

Die Anzahl der Teilnehmer an einer klinischen Studie. Die „erwartete“ Einschreibung ist die Zielzahl an Teilnehmern, die die Forscher für die Studie benötigen.
37

Phase

Phase

Das Stadium einer klinischen Studie, in der ein Medikament oder ein biologisches Produkt untersucht wird, basierend auf Definitionen, die von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) entwickelt wurden. Die Phase richtet sich nach dem Ziel der Studie, der Anzahl der Teilnehmer und anderen Merkmalen. Es gibt fünf Phasen: Frühe Phase 1 (früher als Phase 0 aufgeführt), Phase 1, Phase 2, Phase 3 und Phase 4. Nicht zutreffend wird verwendet, um Studien ohne von der FDA definierte Phasen zu beschreiben, einschließlich Studien zu Geräten oder Verhaltensinterventionen.
  • Phase 4

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Schweiz
      • Bern, Schweiz, 3010
        • Inselspital
      • St.Gallen, Schweiz, 9007
        • Cantonal Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Zulassungskriterien

Die wichtigsten Voraussetzungen, die Personen erfüllen müssen, die an einer klinischen Studie teilnehmen möchten, bzw. welche Eigenschaften sie mitbringen müssen. Auswahlkriterien bestehen sowohl aus Einschlusskriterien (die erforderlich sind, damit eine Person an der Studie teilnehmen kann) als auch aus Ausschlusskriterien (die eine Person an der Teilnahme hindern). Arten von Zulassungskriterien umfassen, ob eine Studie gesunde Freiwillige akzeptiert, Alters- oder Altersgruppenanforderungen hat oder durch das Geschlecht begrenzt ist.

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Zytologisch oder histologisch gesicherte Diagnose von Darmkrebs, metastasierter oder inoperabler fortgeschrittener Erkrankung, die einer kurativen Therapie nicht zugänglich ist
  • Messbare Erkrankung, definiert als mindestens eine Läsion (außerhalb bestrahlter Bereiche), die gemäß RECIST v1.1 in mindestens einer Dimension als ≥ 10 mm (≥ 15 mm bei Lymphknoten) gemessen werden kann
  • Tumor entweder Wildtyp-KRAS oder KRAS-mutiert
  • Indikation für die therapeutische Anwendung von kontinuierlichem intravenösem 5FU über 48 Stunden („deGramont“-Schema) oder oralem Cp, entweder allein oder in Kombination mit anderen Krebsmedikamenten (einschließlich monoklonaler Antikörper oder anderer molekular zielgerichteter Medikamente)
  • Geeignete Behandlungsschemata umfassen: FOLFOX (FOLFOX 4, FOLFOX 6, modifiziertes FOLFOX 6, FOLFOX 7), FOLFIRI, 5FU oder Cp-Monochemotherapie („deGramont“-Schema), XELOX, XELIRI, Capecitabin-Monochemotherapie
  • Alle Behandlungsschemata können mit einer zielgerichteten Anti-VEGF- oder Anti-EGFR-Behandlung wie Bevacizumab oder Cetuximab kombiniert werden
  • Patienten erhalten eine systemische Erstlinienbehandlung (vorherige adjuvante Chemotherapie ist zulässig, vorherige rektale Radiochemotherapie ist zulässig, wenn sie >/= 1 Monate vor der Registrierung für die Studie abgeschlossen wurde)
  • Schriftliche Einverständniserklärung vor der Anmeldung zur Studie
  • Der Patient ist bereit, sich einer pharmakogenetischen und pharmakokinetischen Probenahme und Analyse zu unterziehen
  • WHO-Leistungsstatus 0 oder 1
  • Weibliche oder männliche Patienten > 18 Jahre
  • Ausreichende Organfunktion (ANC, PLT, Bilirubin 2xULN, Kreatinin-Clearance)

Ausschlusskriterien:

  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament oder irgendwelche Verbindungen des Medikaments
  • Schwangere oder stillende Frauen
  • Patienten mit zerebralen und/oder leptomeningealen Metastasen sind geeignet, es sei denn, eine Behandlung mit Steroiden ist erforderlich
  • Risiko einer schnellen Verschlechterung aufgrund von Tumorsymptomen oder Tumorkomplikationen
  • Schwere oder unkontrollierte Herz-Kreislauf-Erkrankung (z. ACS, Herzinsuffizienz NYHA III oder IV, klinisch relevante Myopathie, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 12 Monate, signifikante Arrhythmien)
  • Gleichzeitige Anwendung reversibler oder irreversibler DPD-Hemmer, einschließlich Brivudin, Sorivudin, Eniluracil 5-Chlor-2,4-Dihydroxypyridin oder mit Substanzen, die den Immunoassay stören, einschließlich Theophyllin und Theobromin.
  • Gleichzeitige schwere unkontrollierte medizinische Erkrankung (vom Prüfarzt beurteilt), die die Fähigkeit des Patienten zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnte

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm

Teilnehmergruppe / Arm

Eine Gruppe oder Untergruppe von Teilnehmern an einer klinischen Studie, die gemäß dem Protokoll der Studie eine bestimmte Intervention/Behandlung oder keine Intervention erhält.
Intervention / Behandlung

Intervention / Behandlung

Ein Prozess oder eine Handlung, die im Mittelpunkt einer klinischen Studie steht. Interventionen umfassen Medikamente, medizinische Geräte, Verfahren, Impfstoffe und andere Produkte, die entweder in der Erprobungsphase oder bereits verfügbar sind. Interventionen können auch nicht-invasive Ansätze umfassen, wie z. B. Aufklärung oder eine Änderung der Ernährung und Bewegung.
EXPERIMENTAL: Fluorpyrimidin-basierte Chemotherapie
DPYD-Genotyp und TDM-gesteuerte Dosierung von 5FU/Capecitabin
Sonstiges: Dosierung von 5FU und Capecitabin (Xeloda®) basierend auf dem DPYD-Genotyp
Die Multiplex-Amplifikation jeder Probe wird in einem einzelnen Well einer 24-Well-Platte unter Verwendung einer Mastercycler-Plattform durchgeführt. Matrize und Platin-Taq-Polymerase (Life Technologies, Carlsbad, Kalifornien) werden zu einem analytspezifischen Amplifikationsmix (AutoGenomics Inc., Carlsbad, Kalifornien) hinzugefügt. Nach der Amplifikation wird die Platte in den Infinity-Analysator (AutoGenomics Inc.) überführt, gefolgt von Primerverlängerung und Hybridisierung von Detektionsprimern an einzelne Oligonukleotide, die auf dem Bio-FilmChip angeordnet sind. Nach der Hybridisierung werden die BioFilmChips gewaschen und im Infiniti-Optikmodul gescannt. Der Autogenomics DPYD-Assay wird verwendet, um das Vorhandensein der vier Risikoallele (IVS14+G>A, c.1679T>G, HapB3/c.1129-5923C>G und c.2846A>T) nachzuweisen.
Sonstiges: Therapeutisches Drug-Monitoring von 5FU
Wiederholte PK-Plasmaprobenentnahmen werden bei allen Patienten durchgeführt, die 5FU erhalten. Blut wird von der Venenpunktion in ein 5-ml-Heparinröhrchen und in ein 3-ml-EDTA-Röhrchen für die Analyse der 5FU-Steady-State-Plasmakonzentrationen in jedem (2-wöchigen) Behandlungszyklus entnommen. Es muss besonders darauf geachtet werden, kein PK-Blut von der Stelle der Arzneimittelinfusion zu entnehmen. Für 5FU wird die PK-Probenahme zwei Stunden vor dem berechneten Ende der 5FU-Pumpe am Tag 3 jedes Behandlungszyklus durchgeführt. Die quantitative 5FU-Exposition, ausgedrückt als Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve in mg·h/l, wird aus den gemessenen Steady-State-Plasmakonzentrationen von 5FU und der Dauer der 5FU-Infusion berechnet. Bei allen Patienten werden die 5FU-Dosen für die zweite und alle weiteren Verabreichungen angepasst, um eine 5FU-AUC zwischen 20 und 30 mg·h/l ​​anzustreben

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Primäre Ergebnismessungen

Im Protokoll einer klinischen Studie die geplante Ergebnismessung, die für die Bewertung der Wirkung einer Intervention/Behandlung am wichtigsten ist. Die meisten klinischen Studien haben einen primären Endpunkt, aber einige haben mehr als einen.
Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Vordefinierte Toxizität im Zusammenhang mit Fluorpyrimidin (Index).
Zeitfenster: Nach 6 Wochen Fluoropyrimidin-basierter Behandlung

Die Indextoxizität ist wie folgt definiert:

  • Alle unerwünschten Ereignisse CTC-Grade ≥ 3, einschließlich Myelosuppression, aber ausgenommen Übelkeit und Erbrechen (was häufig auf eine gleichzeitige Behandlung mit Platinmedikamenten zurückzuführen ist)
  • Toxizität im Zusammenhang mit Fluorpyrimidin CTC-Grad ≥2, einschließlich Mukositis, Dehydratation, Hand-Fuß-Syndrom
  • Durchfall CTC-Grad ≥2 über >/=5 Tage anhaltend oder Anstieg um 2 CTC-Grade bei vorbestehendem Durchfall. Durchfall sollte bei Patienten mit Kolostomie nicht untersucht werden
Nach 6 Wochen Fluoropyrimidin-basierter Behandlung

Sekundäre Ergebnismessungen

Sekundäre Ergebnismessungen

Im Protokoll einer klinischen Studie ein geplantes Ergebnismaß, das nicht so wichtig ist wie das primäre Ergebnismaß für die Bewertung der Wirkung einer Intervention, aber dennoch von Interesse ist. Die meisten klinischen Studien haben mehr als einen sekundären Endpunkt.
Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Area-under-the-Plasma-Konzentrations-Zeit-Kurve von 5-Fluorouracil
Zeitfenster: mit 8 wochen
AUC von 5FU, abgeleitet von 5FU Steady-State-Plasmakonzentrationen, genommen 2 Stunden vor dem geplanten Ende der kontinuierlichen Arzneimittelinfusion. Die 5FU-Ziel-AUC liegt im Bereich von 20–30 mg•h/l
mit 8 wochen
Endogenes Dihydrouracil/Uracil-Verhältnis im Plasma
Zeitfenster: zu Beginn jedes Behandlungszyklus
Verhältnis von endogenem UH2 zu U, wie zum Zeitpunkt der PK-Probenahme von 5FU oder Cp analysiert und für jeden Behandlungszyklus wiederholt.
zu Beginn jedes Behandlungszyklus
Objektives Behandlungsansprechen (bestes Ansprechen) gemäß RECIST v.1.1
Zeitfenster: Ende der Erstbehandlung
Das objektive Ansprechen auf die Behandlung gemäß den RECIST-Kriterien v1.1 wird bei allen Patienten beurteilt
Ende der Erstbehandlung
Progressionsfreies Überleben
Zeitfenster: Zeitpunkt des Fortschreitens der Krankheit oder des Todes
Definiert als das Zeitintervall zwischen Beginn der Studienbehandlung und Krankheitsprogression oder Tod, je nachdem, was zuerst eintritt.
Zeitpunkt des Fortschreitens der Krankheit oder des Todes

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Sponsor

Die Organisation oder Person, die die Studie initiiert und die Autorität und Kontrolle über die Studie hat.
Cantonal Hospital of St. Gallen

Mitarbeiter

Mitarbeiter

Eine andere Organisation als der Sponsor, die eine klinische Studie unterstützt. Diese Unterstützung kann Aktivitäten im Zusammenhang mit Finanzierung, Design, Implementierung, Datenanalyse oder Berichterstattung umfassen.
University of Bern

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

Studienbeginn

Das tatsächliche Datum, an dem der erste Teilnehmer in eine klinische Studie aufgenommen wurde. Das „voraussichtliche“ Studienstartdatum ist das Datum, von dem die Forscher glauben, dass es das Studienstartdatum sein wird.
1. Oktober 2012

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

Primärer Abschluss

Das Datum, an dem der letzte Teilnehmer einer klinischen Studie untersucht wurde oder eine Intervention erhalten hat, um endgültige Daten für das primäre Ergebnis zu sammeln. Ob die klinische Studie protokollgemäß endete oder beendet wurde, hat keinen Einfluss auf dieses Datum. Bei klinischen Studien mit mehr als einem primären Ergebnismaß mit unterschiedlichen Abschlussdaten bezieht sich dieser Begriff auf das Datum, an dem die Datenerhebung für alle primären Ergebnismaße abgeschlossen ist. Das „erwartete“ primäre Abschlussdatum ist das Datum, von dem die Forscher glauben, dass es das primäre Abschlussdatum für die Studie sein wird.
1. November 2015

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

Studienabschluss

Das Datum, an dem der letzte Teilnehmer an einer klinischen Studie untersucht wurde oder eine Intervention/Behandlung erhielt, um endgültige Daten für die primären Ergebnismaße, sekundären Ergebnismaße und Nebenwirkungen zu sammeln (d. h. der letzte Besuch des letzten Teilnehmers). Das „voraussichtliche“ Abschlussdatum der Studie ist das Datum, von dem die Forscher glauben, dass es das Abschlussdatum der Studie sein wird.
1. November 2015

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

Zuerst eingereicht

Das Datum, an dem der Studiensponsor oder Prüfer zum ersten Mal einen Studienbericht bei ClinicalTrials.gov eingereicht hat. Zwischen dem Datum der ersten Einreichung und der Verfügbarkeit des Datensatzes auf ClinicalTrials.gov (dem ersten veröffentlichten Datum) liegt in der Regel eine Verzögerung von einigen Tagen.
11. Juli 2012

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

Das Datum, an dem der Studiensponsor oder Prüfer zum ersten Mal einen Studienbericht einreicht, der den Qualitätskontrollkriterien (QC) der National Library of Medicine (NLM) entspricht. Der Sponsor oder Prüfer muss möglicherweise einen Studienbericht ein- oder mehrmals überarbeiten und einreichen, bevor die QC-Überprüfungskriterien von NLM erfüllt sind. Es liegt in der Verantwortung des Sponsors oder Prüfers, sicherzustellen, dass die Studienaufzeichnung mit den NLM-QC-Überprüfungskriterien übereinstimmt.
12. Juli 2012

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

Zuerst gepostet

Das Datum, an dem der Studienbericht zum ersten Mal auf ClinicalTrials.gov verfügbar war, nachdem die Qualitätskontrolle (QC) der National Library of Medicine (NLM) abgeschlossen wurde. Zwischen dem Datum, an dem der Studiensponsor oder Prüfer den Studienbericht eingereicht hat, und dem ersten veröffentlichten Datum liegt in der Regel eine Verzögerung von einigen Tagen.
16. Juli 2012

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (SCHÄTZEN)

Letztes Update gepostet

Das letzte Datum, an dem Änderungen an einem Studienbericht auf ClinicalTrials.gov verfügbar gemacht wurden. Es kann eine Verzögerung zwischen der Übermittlung der Änderungen an ClinicalTrials.gov durch den Sponsor oder Prüfer der Studie (Datum der letzten eingereichten Aktualisierung) und dem Datum der letzten Veröffentlichung der Aktualisierung geben.
2. Februar 2016

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

Das letzte Datum, an dem der Studiensponsor oder Prüfer Änderungen an einem Studienbericht eingereicht hat, die mit den Qualitätskontrollkriterien (QC) der National Library of Medicine (NLM) übereinstimmen. Es liegt in der Verantwortung des Sponsors oder Prüfers, sicherzustellen, dass die Studienaufzeichnung mit den NLM-QC-Überprüfungskriterien übereinstimmt.
31. Januar 2016

Zuletzt verifiziert

Zuletzt verifiziert

Das letzte Datum, an dem der Studiensponsor oder Prüfer die Informationen über eine klinische Studie auf ClinicalTrials.gov als richtig und aktuell bestätigt hat. Wenn eine Studie den Rekrutierungsstatus Recruiting hat; noch keine Rekrutierung; oder aktiv, keine Rekrutierung wurde innerhalb der letzten 2 Jahre nicht bestätigt, der Rekrutierungsstatus der Studie wird als unbekannt angezeigt.
1. Januar 2016

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

Andere Studien-ID-Nummern

Andere Identifikatoren oder ID-Nummern als die NCT-Nummer, die einer klinischen Studie vom Sponsor der Studie, Geldgebern oder anderen zugewiesen werden. Diese Nummern können eindeutige Kennungen von anderen Studienregistern und Zuschussnummern der National Institutes of Health enthalten.
  • SG 343/12

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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