Phase-I/IIa-Studie zur Bewertung der Sicherheit, PK, PD und vorläufigen Wirksamkeit von PLX8394 bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen.

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre
• Messbare Erkrankung nach RECIST 1.1-Kriterien (solide Tumore)
• ECOG-Leistungsstatus von 0-2
• Lebenserwartung ≥ 3 Monate

• Angemessene hämatologische, Leber- und Nierenfunktion:

  1. Solide Tumoren – Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/l, Hgb > 9 g/dl, Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l, AST/ALT ≤ 2,5 × ULN, Bilirubin ≤ 2, Kreatinin ≤ 1,5 × ULN oder berechnete CrCl > 50 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel)
  2. Haarzellenleukämie – Absolute Neutrophilenzahl ≤ 1,0 × 109/l, Hgb ≤ 10,0 g/dL oder Thrombozytenzahl ≤ 100 × 109/l; AST/ALT ≤ 2,5 × ULN, Bilirubin ≤ 2, Kreatinin ≤ 1,5 × ULN oder berechnete CrCl > 50 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel)
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienmedikation einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, ab dem Zeitpunkt des negativen Schwangerschaftstests bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden . Urin-Schwangerschaftstests während der Studie und im Follow-up gemäß den länderspezifischen Anforderungen. Fruchtbare Männer müssen außerdem zustimmen, während der Einnahme des Studienmedikaments und bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Abschluss einer vorherigen Chemotherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation mit Auflösung aller damit verbundenen Toxizität (auf ≤ Grad 1 oder Baseline)
• Bereitschaft und Fähigkeit, vor allen studienbezogenen Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und alle Studienanforderungen zu erfüllen

• Anspruch auf Krankenversicherungsschutz

  1. DOSISESKALATIONSKOHORTEN

• fortgeschrittene solide Tumore, die gegenüber einer Standardtherapie refraktär sind, keine Standardtherapie haben oder vom Prüfarzt als ungeeignet für eine Standardtherapie angesehen werden

  2. ERWEITERUNGSKOHORTEN

• Krebs mit einer BRAF-aktivierenden Mutation, wie durch eine CLIA-zertifizierte Methode bewertet

  a. Melanom

• nicht resezierbare Erkrankung im Stadium IIIC oder Stadium IV (Subkohorte 1a: BRAF/MEK/ERK-Inhibitor naiv, Subkohorte 1b: BRAF/MEK/ERK-Inhibitor vorbehandelt) b. Solide Nicht-Melanom-Tumoren
• Fortgeschrittener anaplastischer Schilddrüsenkrebs, fortgeschrittener papillärer Schilddrüsenkrebs und fortgeschrittene solide Tumore (z. B. Darmkrebs, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, Gallengangskarzinom usw.), die gegenüber der Standardtherapie refraktär sind, nach der Standardtherapie rezidivieren, keine Standardtherapie haben oder sind vom Prüfarzt als ungeeignet für die Standardtherapie erachtet c. Haarzell-Leukämie
• histologisch bestätigte klassische Haarzell-Leukämie, die keine CR oder PR auf die anfängliche auf Purin-Analoga basierende Therapie erreicht hat, die ≤ 2 Jahre nach der auf Purin-Analoga basierenden Therapie rezidiviert ist, oder eine Vorgeschichte von Unverträglichkeit gegenüber Purin-Analoga

Ausschlusskriterien:

• Verlängerungskohorten (außer 1b) – Vorherige Behandlung mit einem selektiven BRAF/MEK/EKR-Inhibitor
• Symptomatische Hirnmetastasen. Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen von ≤ 1 cm können als geeignet angesehen werden, wenn sie vom Prüfarzt nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor als asymptomatisch eingestuft werden und keine sofortige Bestrahlung oder Steroide benötigen. Patienten mit Hirnmetastasen, die behandelt werden und für 1 Monat stabil sind, können als förderfähig angesehen werden, wenn sie asymptomatisch sind und eine stabile Steroiddosis erhalten oder wenn sie nach erfolgreicher lokaler Therapie keine Steroide benötigen.
• Verwendung von Prüfpräparaten innerhalb von 28 Tagen (oder < 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist) nach der ersten Dosis von PLX8394
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie (ausgenommen Hautkrebsresektion) oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienmedikation (sofern die Wunde nicht verheilt ist) oder Erwartung der Notwendigkeit einer größeren Operation während der Studie
• Unkontrollierte interkurrente Krankheit
• Aktive sekundäre Malignität, es sei denn, die Malignität beeinträchtigt voraussichtlich nicht die Bewertung der Sicherheit und wird vom Medical Monitor genehmigt. Beispiele für Letzteres sind Basal- oder Plattenepithelkarzinome der Haut, In-situ-Karzinome des Gebärmutterhalses und isolierte Erhöhungen des prostataspezifischen Antigens. Patienten mit einer vollständig behandelten früheren Malignität und ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 2 Jahre sind teilnahmeberechtigt.
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, Malabsorption, externer biliärer Shunt oder signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Resorption verhindern würde
• Baseline-Mittelwert QTcF ≥ 450 ms (Männer) oder ≥ 470 ms (Frauen)
• Frauen, die stillen oder schwanger sind
• Bekannte chronische HIV-, HCV- oder HBV-Infektion