Studio di fase I/IIa per valutare la sicurezza, PK, PD e l'efficacia preliminare di PLX8394 in pazienti con tumori avanzati.

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 18 anni
• Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 (tumori solidi)
• Performance status ECOG di 0-2
• Aspettativa di vita ≥ 3 mesi

• Adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale:

  1. Tumori solidi - Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 109/L, Hgb > 9 g/dL, conta piastrinica ≥ 100 × 109/L, AST/ALT ≤ 2,5 × ULN, bilirubina ≤ 2, creatinina ≤ 1,5 × ULN o CrCl calcolata > 50 ml/min (formula di Cockcroft-Gault)
  2. Leucemia a cellule capellute - Conta assoluta dei neutrofili ≤ 1,0 × 109/L, Hgb ≤ 10,0 g/dL o conta piastrinica ≤ 100 × 109/L; AST/ALT ≤ 2,5 × ULN, bilirubina ≤ 2, creatinina ≤ 1,5 × ULN o CrCl calcolata >50 mL/min (formula di Cockcroft-Gault)
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni dall'inizio del farmaco in studio e devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile dal momento del test di gravidanza negativo fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio . Test di gravidanza sulle urine durante lo studio e nel follow-up per requisiti specifici del paese. Gli uomini fertili devono anche accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile durante il trattamento con il farmaco in studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Completamento della precedente chemioterapia, immunoterapia o radioterapia almeno 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio, con risoluzione di tutta la tossicità associata (fino a ≤ Grado 1 o Basale)
• Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio e di rispettare tutti i requisiti dello studio

• Idoneità alla copertura assicurativa medica

  1. COORTI DI DOSE-ESCALAZIONE

• tumori solidi avanzati che sono refrattari alla terapia standard, non hanno una terapia standard o sono considerati dallo sperimentatore inappropriati per la terapia standard

  2. COORTI DI ESTENSIONE

• Tumori con una mutazione attivante BRAF valutati con un metodo certificato CLIA

  un. Melanoma

• malattia in stadio IIIC o stadio IV non resecabile (sottocoorte 1a: inibitore di BRAF/MEK/ERK naïve, sottocoorte 1b: inibitore di BRAF/MEK/ERK pretrattato) b. Tumori solidi non melanoma
• carcinoma anaplastico della tiroide avanzato, carcinoma papillare della tiroide avanzato e tumori solidi avanzati (ad es. carcinoma del colon-retto, carcinoma polmonare non a piccole cellule, colangiocarcinoma, ecc.) che sono refrattari alla terapia standard, recidivati ​​dopo la terapia standard, non hanno una terapia standard o sono considerato dallo sperimentatore inappropriato per la terapia standard c. Leucemia a cellule capellute
• leucemia a cellule capellute classica confermata istologicamente che non è riuscita a raggiungere CR o PR alla terapia iniziale a base di analoghi delle purine, recidiva ≤ 2 anni dopo la terapia a base di analoghi delle purine o una storia di intolleranza agli analoghi delle purine

Criteri di esclusione:

• Coorti di estensione (eccetto 1b) - Precedente trattamento con un inibitore selettivo di BRAF/MEK/EKR
• Metastasi cerebrali sintomatiche. I pazienti con metastasi cerebrali non trattate ≤ 1 cm possono essere considerati idonei se ritenuti asintomatici dallo sperimentatore previa consultazione con il monitor medico e non richiedono radiazioni o steroidi immediati. I pazienti con metastasi cerebrali trattate e stabili per 1 mese possono essere considerati idonei se sono asintomatici e assumono una dose stabile di steroidi o se non richiedono steroidi dopo una terapia locale di successo.
• Uso sperimentale di droghe entro 28 giorni (o <5 emivite, a seconda di quale sia più breve) dalla prima dose di PLX8394
• Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta (esclusa la resezione del cancro della pelle) o lesione traumatica significativa entro 14 giorni dall'inizio del farmaco in studio (a meno che la ferita non sia guarita) o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante lo studio
• Malattia intercorrente incontrollata
• Tumore maligno secondario attivo a meno che non si preveda che il tumore maligno interferisca con la valutazione della sicurezza e sia approvato dal Medical Monitor. Esempi di quest'ultimo includono carcinoma a cellule basali o squamose della pelle, carcinoma in situ della cervice e aumento isolato dell'antigene prostatico specifico. Sono ammissibili i pazienti con un precedente tumore maligno completamente trattato e nessuna evidenza di malattia per ≥ 2 anni.
• Nausea e vomito refrattari, malassorbimento, shunt biliare esterno o significativa resezione intestinale che precluderebbe un assorbimento adeguato
• QTcF medio al basale ≥ 450 ms (maschi) o ≥ 470 ms (femmine)
• Donne che allattano o sono incinte
• Infezione cronica nota da HIV, HCV o HBV