Selektiver Inhibitor des nuklearen Exports (SINE) Selinexor (KPT-330) bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung gemäß den bundesstaatlichen, lokalen und institutionellen Richtlinien
• Alter ≥18 Jahre
• Patienten mit myelodysplastischen Syndromen, die refraktär (primäre oder erworbene Resistenz) gegenüber Hypomethylierungsmitteln (Decitabin oder 5-Azacytidin) sind. Mindestens 4 1-Monats-Zyklen vorheriges Decitabin oder SGI-110 ODER 6 1-Monats-Zyklen 5-Azacytidin (IV, subkutan oder oral) sind erforderlich, es sei denn, der Patient weist vor Abschluss der erforderlichen Anzahl von Zyklen eine fortschreitende Erkrankung auf.
• Histologisch bestätigte Diagnose eines myelodysplastischen Syndroms, das die Kriterien für jeden Subtyp im FAB- oder WHO-Klassifizierungssystem mit beliebigem IPSS-Score erfüllt.
• Patienten mit MDS, die nach einer allogenen Stammzelltransplantation einen Rückfall erleiden, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie vor oder nach der Stammzelltransplantation eine Standarddosis Decitabin oder 5-Azacytidin erhalten haben, wie in Einschlusskriterien 3 definiert.
• Wenn sich der Patient zuvor einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen hat, muss die Transplantation mehr als 100 Tage zurückliegen und er muss an einer Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung ≤ Grad 2 leiden
• Es gibt keine Obergrenze für die Anzahl der Vorbehandlungen, sofern alle Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt sind.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2
• Patienten, die Erythropoetin (Darbepoetin, Epoetin alfa) erhalten, müssen in den 8 Wochen vor Studienbeginn eine stabile Dosis und einen stabilen Transfusionsbedarf oder einen stabilen Hämoglobinspiegel haben.
• Angemessene Leberfunktion innerhalb von 21 Tagen vor C1D1: Gesamtbilirubin <2-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN), Asparataminotransferase (AST) <2,5-fache ULN und Alaninaminotransferase (ALT) <2,5-fache ULN.
• Angemessene Nierenfunktion innerhalb von 21 Tagen vor C1D1: geschätzte Kreatinin-Clearance von ≥ 30 ml/min, berechnet nach der Formel von Cockcroft und Gault.
• Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung zweier Verhütungsmethoden zustimmen und beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest im Serum vorweisen. Männliche Patienten müssen eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden, wenn sie mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind. Akzeptable Verhütungsmethoden sind Kondome mit Verhütungsschaum, orale, implantierbare oder injizierbare Verhütungsmittel, Verhütungspflaster, Intrauterinpessar, Diaphragma mit Spermizidgel oder ein chirurgisch sterilisierter oder postmenopausaler Sexualpartner. Sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Patienten müssen während der gesamten Studie und drei Monate nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmethoden angewendet werden.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die schwanger sind oder stillen;
• Chemotherapie oder Immuntherapie oder jede andere Krebstherapie ≤3 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1. Die Einnahme von Hydroxyharnstoff kann bis 72 Stunden vor der ersten Dosis und mindestens 24 Stunden vor der Durchführung der Knochenmarkpunktion zu Beginn der Behandlung fortgesetzt werden.
• Größere Operation innerhalb von vier Wochen vor Tag 1;
• Instabile kardiovaskuläre Funktion, definiert als symptomatische Ischämie, unkontrollierte klinisch signifikante Reizleitungsstörungen (d. h. ventrikuläre Tachykardie unter Antiarrhythmika sind ausgeschlossen und AV-Block 1. Grades oder asymptomatischer LAFB/RBBB sind nicht ausgeschlossen), Herzinsuffizienz (CHF) der NYHA-Klasse ≥3, oder Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 3 Monaten;
• Unkontrollierte aktive Infektion, die innerhalb einer Woche vor der ersten Dosis systemische Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert; Prophylaktische antimikrobielle Mittel sind zulässig.
• Bekanntermaßen HIV-seropositiv;
• Bekannte aktive Hepatitis A-, B- oder C-Infektion; oder bekanntermaßen positiv auf HCV-RNA oder HBsAg (HBV-Oberflächenantigen);
• Patienten mit einer anderen aktiven bösartigen Erkrankung. Asymptomatische Krankheitsherde gelten nicht als aktiv. Behandelte oder unbehandelte Krankheitsherde können als inaktiv betrachtet werden, wenn sie mindestens zwei Monate lang stabil sind und voraussichtlich vier Monate lang keine Therapie erforderlich ist.
• Patienten mit erheblich erkranktem oder verstopftem Magen-Darm-Trakt oder unkontrolliertem Erbrechen oder Durchfall.
• Periphere Neuropathie Grad ≥2 zu Studienbeginn (innerhalb von 21 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1).
• Vorgeschichte von Anfällen, Bewegungsstörungen oder zerebrovaskulären Unfällen innerhalb der letzten 1 Jahre vor Zyklus 1 Tag 1.
• Patienten mit Makuladegeneration mit deutlich verminderter Sehschärfe, Patienten mit deutlich verminderter Sehschärfe (keine spezifische Ätiologie) oder unkontrolliertem Glaukom.
• Patienten, die deutlich unter ihrem Idealgewicht liegen (BMI < 17).
• Schwerwiegende psychiatrische oder medizinische Erkrankungen, die die Behandlung beeinträchtigen könnten.