Nintedanib bei molekular selektierten Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen (metastatischen oder inoperablen) NSCLC mit Mutationen, Umlagerung und Fusion unter Beteiligung des RET-Onkogens oder Anomalien (nicht-synonyme SNV oder Amplifikation) in den Nintedanib-Zielgenen VEGFR1-3, TP53, PDGFR-A, PDGFR-B, und FGFR1-3. CLIA-zertifizierte Labortests für Nintedanib-Zielgene unter Verwendung von zellfreier DNA aus peripherem Blut und/oder an Tumorgeweben durchgeführte Assays sind akzeptabel.
• Patienten mit EGFR-Mutationen oder ALK-Umlagerungen müssen vor der Aufnahme in die Studie eine Krankheitsprogression unter einer geeigneten, von der FDA zugelassenen Therapie für diese genomischen Aberrationen aufweisen.
• Krankheitsprogression unter Platin-Dublett-Chemotherapie vor der Einschreibung.
• Mindestens eine messbare Läsion oder auswertbare Erkrankung. Eine messbare Erkrankung ist definiert als Läsionen, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) als ≥ 10 mm mit CT-Scan, als ≥ 20 mm mit Thorax-Röntgen oder ≥ 10 mm mit Messzirkeln mit klinischer Untersuchung genau gemessen werden können .
• Eine vorherige Behandlung von Krebs (Chemotherapie, Strahlentherapie und Operation) ist erlaubt, wenn sie mindestens 3 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Nintedanib abgeschlossen wurde und wenn alle behandlungsbedingten Toxizitäten abgeklungen sind.
• Mindestens 18 Jahre alt.
• ECOG-Leistungsstatus 0-1

• Normale Knochenmark- und Organfunktion wie unten definiert:

  • Leukozyten ≥ 3.000/μl
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • INR < 2,0
  • PT und PTT < 50 % der Abweichung von IULN
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 1,5 x IULN für Patienten ohne Lebermetastasen und ≤ 2,5 x IULN für Patienten mit Lebermetastasen
  • Protein im Urin < 2+
  • Kreatinin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen ODER Kreatinin-Clearance > 45 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 3 Monate nach Beendigung der Behandlung einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung, Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Kann ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument (oder das eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, falls zutreffend) verstehen und ist bereit, dieses zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Vorbehandlung mit VEGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren.
• Eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen ≤ 5 Jahre mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, die nur mit lokaler Resektion behandelt wurden, oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses.
• Erhält derzeit andere Prüfpräparate oder erhielt ein Prüfpräparat innerhalb von 3 Wochen nach der ersten Dosis von Nintedanib.
• Strahlentherapie der Zielläsion innerhalb der letzten 3 Monate vor der Ausgangsbildgebung.
• Symptomatische Hirnmetastasen. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn die Metastasen asymptomatisch sind und zuvor behandelt wurden.
• Leptomeningeale Krankheit.
• Röntgennachweis von kavitären oder nekrotischen Tumoren.
• Zentral gelegene Tumore mit röntgenologischem Nachweis (CT oder MRT) einer lokalen Invasion großer Blutgefäße.
• Eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Nintedanib oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz > NYHA II, aktive koronare Herzkrankheit, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen, unkontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Druck > 150 mmHg oder diastolischer Druck > 90 mmHg), Perikarderguss, unkontrollierte Anfallsleiden oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Größere Verletzungen und/oder Operationen mit dann letzten 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung mit unvollständiger Wundheilung und/oder geplanter Operation während der Studiendauer während der Behandlung.
• Vorgeschichte klinisch signifikanter hämorrhagischer oder thromboembolischer Ereignisse in den letzten 6 Monaten.
• Bekannte erbliche Veranlagung zu Blutungen oder Thrombosen.
• Vorgeschichte eines Herzinfarkts innerhalb der letzten 12 Monate vor Beginn der Studienbehandlung.
• Erhalten einer therapeutischen Antikoagulation (außer niedrig dosiertem Heparin und/oder Heparinspülung, wie für die Aufrechterhaltung eines intravenösen Dauergeräts erforderlich) oder einer Thrombozytenaggregationshemmung (außer einer niedrig dosierten Therapie mit Acetylsalicylsäure < 325 mg QD).
• Schwanger und/oder Stillzeit. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen nach Studieneintritt ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen.
• Signifikanter Gewichtsverlust (> 10 % des BW) innerhalb der letzten 6 Monate vor Aufnahme in die Studie.
• Bekannte aktive oder chronische Hepatitis-B- oder -C-Infektion.
• Aktiver Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
• Gastrointestinale Störung oder Anomalie, die die Absorption des Studienmedikaments beeinträchtigen würde.
• Bekannte HIV-Positivität bei antiretroviraler Kombinationstherapie aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Nintedanib. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden bei entsprechender Indikation entsprechende Studien durchgeführt.