MK-3475 Immuntherapie bei Endometriumkarzinom

Einschlusskriterien:

• Diagnose von Endometrioidkrebs FIGO-Grad 3, serösem, klarzelligem oder gemischtem hochgradigem Endometriumkarzinom mit Bestätigung durch forschungsbezogene Endometriumbiopsie.
• Radiologisch gesichertes Adenokarzinom des Endometriums der Stadien III-IV, das eine adjuvante Therapie erfordert. Bei Verdacht auf eine Erkrankung im Stadium III sollten mehrere Becken- und/oder Lymphknoten betroffen sein.
• Messbare Krankheit, definiert als Läsionen, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) als >10 mm mit CT-Scan, als >20 mm mit Thoraxröntgen oder >10 mm mit Messzirkeln mit klinischer Untersuchung genau gemessen werden können RECIST 1.1.
• Der Behandlungsplan muss eine Biopsie an der primären Stelle, gefolgt von einer Resektion der Stelle des primären Tumors und aller metastatischen Stellen zum Zeitpunkt der Operation umfassen.
• Mindestens 18 Jahre alt.
• GOG-Leistungsstatus ≤ 2

• Normale Knochenmark- und Organfunktion wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mcl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x IULN ODER direktes Bilirubin ≤ IULN für Patienten mit Gesamtbilirubin > 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN (oder ≤ 5 x IULN bei Patienten mit Lebermetastasen)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x IULN ODER Kreatinin-Clearance nach Cockcroft-Gault ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininwerten > 1,5 x IULN
  • INR oder PT ≤ 1,5 x IULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange INR oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen
  • aPTT ≤ 1,5 x IULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange INR oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen
• Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Studieneintritt, für die Dauer der präoperativen Studienteilnahme und bis zur endgültigen Hysterektomie/bilateralen Salpingo-Oophorektomie den im Protokoll beschriebenen Verhütungsmethoden zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument (oder das eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, falls zutreffend) zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Endometrioider Krebs FIGO-Grad 1 oder 2.
• Röntgenaufnahmen, die Gebärmutterkrebs zeigen, der wahrscheinlich im Stadium I oder II ist.
• Vorherige Behandlung von Endometriumkarzinom.
• Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel.
• Vorheriger monoklonaler Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von MK-3475 oder hat sich nicht erholt (d. h. auf ≤ Grad 1 oder Ausgangswert) von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.
• Vorherige Chemotherapie, zielgerichtete Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von MK-3475 oder hat sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht erholt (d. h. auf ≤ Grad 1 oder Ausgangswert). Beachten Sie, dass Probanden mit Neuropathie ≤ Grad 2 eine Ausnahme von diesem Kriterium darstellen und sich möglicherweise für die Studie qualifizieren. Beachten Sie, dass sich eine Patientin nach einer größeren Operation vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben muss.
• Innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis von MK-3475 einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizellen-/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch intranasale Influenza-Impfstoffe (z. FluMist) sind attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zugelassen.
• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen ≤ 5 Jahre mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, die nur mit lokaler Resektion behandelt wurden.
• Bekannte aktive Metastasen des Zentralnervensystems und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis von MK-3475 und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für neue oder sich vergrößernde Metastasen Hirnmetastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.
• Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von MK-3475.
• Erhält derzeit andere Prüfpräparate oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen oder innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis von MK-3475 ein Prüfgerät verwendet.
• Eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie MK-3475 oder andere in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Immunsuppression, Autoimmunerkrankungen, zugrunde liegende Lungenerkrankung oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Compliance einschränken würden Studienvoraussetzungen.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.
• Schwanger und/oder Stillzeit. Der Patient muss innerhalb von 72 Stunden nach Studieneintritt einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
• Bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntermaßen aktives Hepatitis-C-Virus (definiert als HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
• Bekannte Vorgeschichte von HIV (HIV 1/2-Antikörper).
• Bekannte Vorgeschichte von aktiver TB.