Tuberkulose-Infektion bei Frauen im gebärfähigen Alter und ihren Säuglingen

Ziel Das übergeordnete Ziel dieses Projekts ist die Untersuchung von Längsschnittmustern und Folgen einer Tuberkulose (TB)-Infektion in einer prospektiven Kohorte von Frauen, die während der Schwangerschaft rekrutiert wurden. Die Beziehung zwischen mütterlicher TB-Infektion und Schwangerschaftsergebnissen sowie der Gesundheit und Entwicklung des Säuglings wird im Laufe der Zeit bewertet.

Spezifische Ziele

1. Um zu bestimmen, ob eine mütterliche TB-Infektion mit ungünstigen Schwangerschaftsausgängen verbunden ist
2. Bestimmung des Exzessrisikos einer aktiven TB während der Schwangerschaft und nach der Geburt im Hinblick auf die Prävalenz einer latenten TB-Infektion bei der Registrierung in der Schwangerenvorsorge
3. Untersuchung der langfristigen Gesundheit und des Überlebens von Säuglingen in Bezug auf mütterliche Tuberkulose und unerwünschte Schwangerschaftsergebnisse

Methoden Studiensetting und Teilnehmer Dieses Projekt wird in öffentlichen Gesundheitseinrichtungen der Stadt Adama in Zentraläthiopien durchgeführt. Die Teilnehmer werden in Kliniken für vorgeburtliche Versorgung (ANC) bis zur Entbindung rekrutiert und begleitet. Nach der Entbindung werden ihre Kinder in Kliniken für ein erweitertes Impfprogramm (EPI) nachverfolgt; Auch die Nachsorge der Mütter nach dem ersten Wochenbettbesuch findet in diesen Kliniken statt.

Alle Studienverfahren, einschließlich Interviews, körperlicher Untersuchung und Einholung der Einverständniserklärung, werden von Mitarbeitern der Gesundheitseinrichtungen (Krankenschwestern und Hebammen) in den jeweiligen Kliniken durchgeführt. Biologische Proben, einschließlich Blut und Sputum, werden im Labor der jeweiligen Gesundheitseinrichtung gesammelt. Studienproben werden zum Adama Regional Laboratory transportiert. In diesem Labor werden zusätzliche Analysen und Plasmalagerungen durchgeführt.

Zur Betreuung und Überwachung der Datenerhebung sowie zur Dateneingabe nutzt das Projekt Personal und Infrastruktur in einer Feldforschungsstation, die seit 2010 von der Forschungsgruppe in Adama aufgebaut wurde.

Studienablauf Für Teilnehmer an diesem Projekt können sowohl geplante als auch außerplanmäßige Studienaufenthalte stattfinden. Geplante Studienbesuche fallen mit routinemäßigen vor- und nachgeburtlichen Besuchen und Besuchen in den EPI-Kliniken für die Immunisierung des Säuglings gemäß den nationalen Richtlinien zusammen. Außerplanmäßige Besuche erfolgen bei Symptomen, die auf eine aktive Tuberkulose hindeuten (gemäß den Studiendefinitionen) bei schwangeren/postnatalen/nichtschwangeren Frauen oder beim Kind zu irgendeinem Zeitpunkt zwischen diesen Routinebesuchen.

Schwangerenvorsorgebesuche Bei der Aufnahme werden strukturierte Informationen zu soziodemografischen Bedingungen, Bildung, Beruf und Armutsindikatoren erhoben; sowie Anamnese (insbesondere für geburtshilfliche, gynäkologische und TB-bezogene Details). Es wird eine körperliche und geburtshilfliche Untersuchung durchgeführt. Neben den Studienabläufen und Untersuchungen werden die Teilnehmer nach den aktuellen äthiopischen ANC-Richtlinien betreut.

Bei der Aufnahmevisite werden von allen Teilnehmern Blutproben für die Routineversorgung und für studienspezifische Untersuchungen entnommen. Im Labor der Gesundheitseinrichtung werden folgende Analysen durchgeführt: HIV-Schnelltest, Urinteststreifen. Zehn ml venöses Blut werden gesammelt. Diese Probe wird zur Analyse des vollständigen Blutbildes, der Blut-/Rh-Gruppe, der Syphilis-Serologie, des Kreatinins und des Nüchternzuckers verwendet. Das verbleibende Plasma wird aliquotiert und bei –80°C für Forschungsanalysen gelagert, die nach Abschluss des Einschlusses durchgeführt werden. Blut wird separat für den QuantiFERON TB Plus (QFT)-Test entnommen, um die Prävalenz von LTBI zu bestimmen. Bei den letzten 500 Frauen, die in die Studie aufgenommen wurden, wird der QFT-Test beim 3. Besuch in der Schwangerschaftsvorsorge wiederholt. HIV-positiven Frauen wird bei jedem geplanten Besuch vor und nach der Entbindung Blut für Viruslast und CD4-Zählung entnommen, außer beim 2. und 3. Besuch in der Schwangerschaftsvorsorge.

Die Teilnehmerinnen werden in Übereinstimmung mit den von der WHO empfohlenen gezielten vorgeburtlichen Besuchen bis zur Entbindung oder zum Ende der Schwangerschaft viermal nachbeobachtet. Sie werden auch angewiesen, sich bei gesundheitlichen Ereignissen zwischen diesen Besuchen an die Studienklinik zu wenden. Im Falle einer Entbindung (oder eines anderen ungewollten Schwangerschaftsabbruchs) an einem anderen Ort als einer der Studiengesundheitseinrichtungen werden sie gebeten, dies ihrem Studienzentrum für weitere Nachuntersuchungen mitzuteilen.

Alle Teilnehmer mit Verdacht auf aktive TB gemäß der Studiendefinition (unabhängig von Quantiferon-Ergebnissen) werden bei der Aufnahme und/oder während der Nachsorge gebeten, Proben für bakteriologische TB-Untersuchungen einzureichen. Diese umfassen Flüssigkultur, Abstrichmikroskopie und PCR (unter Verwendung der Xpert MTB/RIF-Technik). Alle diese Tests werden an zwei aufeinanderfolgenden morgendlichen Sputumproben durchgeführt. Darüber hinaus wird die Blutentnahme für den QuantiFERON-Test bei allen Frauen, die auf Verdacht auf aktive TB untersucht wurden, wiederholt.

Gelagerte Aliquots von Mtb-inkubiertem Plasma werden am Ende der Aufnahme auf potenzielle Blut-Biomarker einer TB-Infektion während der Schwangerschaft analysiert. Diese Analysen werden mit ELISA- und/oder Luminex-Technik durchgeführt und umfassen die folgenden Marker der Immunaktivierung und Entzündung: C-reaktives Protein (CRP), Neopterin, löslicher Urokinase-Plasminogen-Aktivator-Rezeptor (suPAR), Interferon-induzierbares Protein 10 (IP-10).

Postpartale Nachsorgeuntersuchungen für Frauen Weitere Nachsorgeuntersuchungen für Frauen sind 6 Wochen und 9 Monate nach der Entbindung oder dem Schwangerschaftsabbruch geplant und fallen mit den routinemäßigen Kinderuntersuchungen zur Impfung zusammen. Der erste postnatale Besuch findet in der ANC-Klinik statt, während alle weiteren Besuche in den jeweiligen EPI-Kliniken stattfinden (wo auch die Säuglingsnachsorge stattfindet). Bei der 6-wöchigen postnatalen Visite werden Details zum Entbindungsergebnis aufgezeichnet.

Zur Untersuchung langfristiger gesundheitlicher Auswirkungen nach der Entbindung werden die Teilnehmerinnen gebeten, bis 54 Monate nach Beendigung der Schwangerschaft zu weiteren jährlichen Besuchen mit ähnlichen Bewertungen zu kommen. Bei allen Nachsorgeuntersuchungen werden Symptome und Anzeichen bei der körperlichen Untersuchung mit strukturierten Fragebögen erfasst.

Bei der Aufnahme und wiederholt bei geplanten Nachsorgeuntersuchungen werden die Teilnehmer über Symptome und Anzeichen informiert, die auf eine aktive TB hinweisen können. Die Studienteilnehmer werden angewiesen, sich direkt an die Klinik des Studienzentrums (ANC während der pränatalen Phase, EPI während der postnatalen Phase) zu wenden, wenn sie solche Symptome für außerplanmäßige Studienbesuche entwickeln (um das Auftreten einer aktiven TB während der Nachsorge zu beurteilen).

Bei allen Besuchen, ob geplant oder außerplanmäßig, werden bakteriologische Tests (Abstrichmikroskopie, Xpert MTB/RIF-Assay und Flüssigkultur) gemäß dem Studienprotokoll durchgeführt, wenn die Fallstudienkriterien für einen Verdacht auf aktive TB erfüllt sind. Diese Tests werden an zwei morgendlichen Sputumproben durchgeführt.

Falls Studienteilnehmer nicht zu ihren geplanten Studienbesuchen erscheinen, werden sie telefonisch von den Mitarbeitern des Studienzentrums und/oder dem Forschungsstudienteam kontaktiert. Ist die Teilnehmerin nicht erreichbar, wird ihr Ansprechpartner telefonisch kontaktiert. In der Mitte zwischen den geplanten Besuchen werden die Frauen von einem Mitglied des lokalen Forschungsteams telefonisch kontaktiert, um festzustellen, ob gesundheitliche Vorfälle oder Symptome aufgetreten sind, die mit TB vereinbar sind.

Bei allen Frauen werden 4 Jahre nach der Aufnahme (unabhängig von früheren QFT-Ergebnissen) wiederholte Probenentnahmen für QFT-Tests durchgeführt, wobei das inkubierte Plasma zur weiteren Analyse von Immunmarkern einer TB-Infektion gelagert wird.

Nachsorgeuntersuchungen bei Säuglingen Nach Einwilligung der Mutter werden Säuglinge zeitnah nach der Geburt registriert und in eine separate Säuglingsnachsorgekohorte aufgenommen. Geburtsdetails, einschließlich Entbindungsmethode, Gewicht, Länge, APGAR-Score und Kopfumfang, werden bei der Aufnahme des Säuglings registriert. Die Nachsorge der eingeschlossenen Säuglinge findet in der EPI-Klinik in den jeweiligen Gesundheitseinrichtungen der Studie statt. Nachsorgetermine werden im gleichen zeitlichen Abstand wie bei der Mutter angesetzt, d. h. nach 6 Wochen und 9 Monaten und anschließend in mütterlichen Jahresabständen bis viereinhalb Jahre nach der Geburt. Die beiden ersten Besuche fallen mit routinemäßigen Impfbesuchen zusammen. Bei allen Studienbesuchen werden Wachstums-, Ernährungs- und neurologische Entwicklungsparameter mittels strukturierter Fragebögen erfasst. Darüber hinaus werden Daten zu soziodemografischen Merkmalen, gesundheitsbezogenen Ereignissen und Fütterungsdetails sowie Daten zu bekannter oder vermuteter TB-Exposition erfasst.

Bei der Aufnahme und wiederholt bei geplanten Nachsorgeuntersuchungen werden die Betreuer über Symptome und Anzeichen informiert, die auf eine aktive pädiatrische TB hinweisen können. Die Betreuer der Studienkinder werden angewiesen, sich direkt an die EPI-Klinik des Studienzentrums zu wenden, wenn die Kinder solche Symptome für außerplanmäßige Studienbesuche entwickeln (um den Vorfall einer aktiven TB während der Nachsorge zu beurteilen).

Wenn die Kriterien für einen TB-Verdacht zu irgendeinem Zeitpunkt erfüllt sind, werden während der Nachsorge bakteriologische Untersuchungen (Flüssigkultur, PCR und Mikroskopie) an Magenspülungsproben (oder Liquor bei Verdacht auf Meningitis oder ggf. Feinnadel-Lymphknotenpunktionen) durchgeführt peripherer Lymphadenopathie). Diese Untersuchungen werden von geschultem Gesundheitspersonal der Abteilung für Pädiatrie des Adama Regional Hospital durchgeführt.

Gelagerte Plasma-Aliquots werden am Ende der Aufnahme auf potenzielle Blut-Biomarker von TB bei kleinen Kindern analysiert. Diese Analysen werden unter Verwendung von ELISA und Luminex-Technik durchgeführt und umfassen die folgenden Marker der Immunaktivierung und Entzündung: C-reaktives Protein (CRP), Neopterin, löslicher Urokinase-Plasminogen-Aktivator-Rezeptor (suPAR).

Falls Säuglingsteilnehmer nicht zu ihren geplanten Studienbesuchen kommen, werden ihre Betreuer telefonisch von den Mitarbeitern des Studienzentrums und/oder dem Forschungsstudienteam kontaktiert. Ist der Hausmeister nicht erreichbar, wird die Kontaktperson telefonisch kontaktiert. In der Mitte zwischen den geplanten Besuchen werden die Betreuer von einem Prüfarzt der Studie telefonisch kontaktiert, um festzustellen, ob bei dem Säugling gesundheitliche Ereignisse oder Symptome aufgetreten sind, die mit TB vereinbar sind.

Studiendefinitionen Verdacht auf aktive Tuberkulose bei Erwachsenen ist definiert als eines der folgenden Symptome oder Befunde: Husten, Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust (außer nach der Entbindung), Brustschmerzen, reduzierter Karnofsky-Leistungswert (nach Schwangerschaft), periphere Lymphknotenvergrößerung, abdominal Blähungen und/oder Bauchraumforderungen (während Studienzeiten ohne Schwangerschaft).

Der Verdacht auf aktive TB bei Kindern ist definiert als eines der folgenden Symptome oder Befunde: Husten, Fieber, Nachtschweiß, Brustschmerzen, periphere Lymphknotenvergrößerung, aufgeblähter Bauch und/oder Masse, Gewichtsverlust, schlechte Wachstumsentwicklung, Gedeihstörung, akute oder chronische Unterernährung, Nackensteifigkeit, Krampfanfälle und Bewusstlosigkeit. Eine latente TB-Infektion ist definiert als ein positives QuantiFERON® TB Gold Plus-Ergebnis (gemäß dem Referenzbereich des Herstellers) ohne bestätigte aktive TB und/oder nationale TB-Leitlinienkriterien für klinisch diagnostizierte TB.

Als bestätigte aktive TB gilt jeder Patient mit einem positiven bakteriologischen Ergebnis (gemäß der nationalen TB-Leitlinie), unabhängig von klinischen Manifestationen.

Klinisch diagnostizierte aktive TB ist definiert als jede Person ohne positive bakteriologische Ergebnisse für TB, die jedoch die Kriterien der nationalen TB-Leitlinie für klinisch diagnostizierte TB erfüllt und zur Anti-TB-Behandlung überwiesen wird.

Unerwünschte Schwangerschaftsausgänge sind definiert als mütterlicher oder kindlicher Tod nach Einschluss bis 3 Monate nach unbeabsichtigtem Schwangerschaftsabbruch; Frühgeburt (vor 37 Schwangerschaftswochen); spontane Abtreibung; PE (wie von der International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy definiert; 25); IUGR; peripartale Blutung.

Intrauterine Wachstumsrestriktion ist definiert als Wachstumsabweichung des Gewichts unter 2 SD (-22 % oder unter 3. Quartil) bei der Geburt.

Postpartale TB ist definiert als bestätigte oder klinisch diagnostizierte aktive TB innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der Schwangerschaft.