SOD1-Kinetikmessungen bei ALS-Patienten

Hintergrund: Für genetische Untergruppen von ALS, wie sie beispielsweise durch dominant vererbte Mutationen im Superoxid-Dismutase-1-Gen (SOD1) verursacht werden, werden neue zielgerichtete therapeutische Strategien entwickelt. Forscher haben einen Antisense-Oligonukleotid (ASO)-Inhibitor der SOD1-Biosynthese für ALS-Patienten entwickelt, die Mutationen in SOD1 tragen. Dieses ASO ist jetzt bereit für klinische Studien (ClinicalTrials.gov #NCT02623699). Der anfängliche Erfolg der ASO wird davon abhängen, ob bei den Teilnehmern ein pharmakodynamisches Ergebnis für SOD1 vorliegt, und daher besteht eine zentrale Herausforderung bei der Anwendung dieser zielgerichteten Therapie in der strengen Untersuchung pharmakodynamischer Marker.

Die früheren Daten des Forschers legen nahe, dass SOD1 in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit (CSF) ein ausgezeichneter pharmakodynamischer Marker für einen auf SOD1 ausgerichteten therapeutischen Ansatz sein wird. Eine der zentralen fehlenden Komponenten beim Verständnis von SOD1 als Marker sind jedoch SOD1-CSF-Halbwertszeitdaten. Die Halbwertszeit dieses Proteins hilft bei der Planung klinischer Studien, da die Halbwertszeit das Ausmaß der SOD1-Proteinreduktion durch ASO beeinflusst und somit den optimalen Zeitpunkt der Arzneimittelverabreichung und Liquorsammlung für pharmakodynamische Maßnahmen vorschreibt.

Ziele:

• Melden Sie insgesamt 86 ALS-Teilnehmer an
• Bestimmen Sie die Kinetik für das gesamte SOD1-Protein sowie den Wildtyp und das mutierte Protein separat
• Bestimmen Sie dies bei Patienten mit bekannter SOD1-Mutation sowie bei Patienten mit sporadischer ALS
• Erwachsene ab 18
• fALS mit bestätigtem Gentest, der eine Mutation im SOD1-Gen zeigt; asymptomatische SOD1-Genträger und sporadische ALS-Patienten.

Maßnahmen: Das wichtigste Ergebnis dieser Studie ist die Bestimmung der Halbwertszeit des SOD1-Proteins bei symptomatischen und asymptomatischen ALS-Patienten, was wichtige Informationen für zukünftige therapeutische Studien bei ALS liefern wird. Bei ALS-Patienten führen die Ermittler beim Screening-Besuch und bei jedem Lumbalpunktionsbesuch auch einen Test auf langsame Vitalkapazität und den ALSFRS-R durch.

Maßnahmen: Die Teilnehmer haben bis zu 7 persönliche Besuche über 4 Monate. Die Studie beinhaltet die Markierung oder Markierung von SOD1 mit einer speziellen Art von Leucin. Leucin ist eine essentielle Aminosäure, die in den Lebensmitteln enthalten ist, die wir essen. Diese Methode beinhaltet eine Übernachtung für eine 16-stündige intravenöse Infusion von markiertem Leucin zusammen mit einer Blut- und Urinsammlung, gefolgt von 5 Lumbalpunktionen, die über einen Zeitraum von 4 Monaten geplant sind.

Bei jedem weiteren Besuch werden die Probanden einer Blutentnahme, einer Urinsammlung, einer Lumbalpunktion, einem Fragebogen (ALS Functional Rating Scale), der die motorische Funktion misst, und einem Atemtest unterzogen, um die Messungen der langsamen Vitalkapazität (SVC) zu bestimmen.

Analyse: Zusätzlich zur Bestimmung der Halbwertszeit des SOD1-Proteins bei ALS-Patienten werden die Forscher auch die Kinetik des Wildtyp-SOD1-Proteins getrennt vom mutierten SOD1-Protein analysieren, um Unterschiede in der Halbwertszeit zu bestimmen. Die Ermittler werden auch die CSF-Tau-Halbwertszeit zwischen ALS-Patienten und Kontrollpersonen als Kontrolle der Krankheitsspezifität vergleichen. Die Forscher hoffen, diese Daten mit klinischen Messungen zu korrelieren, die andere wichtige Hypothesen in Bezug auf die kinetischen Raten von SOD1 und Krankheitsmanifestationen aufdecken könnten.