Misurazioni della cinetica della SOD1 nei pazienti affetti da SLA

Contesto: sono in fase di sviluppo nuove strategie terapeutiche mirate per i sottoinsiemi genetici della SLA, come quelli causati da mutazioni ereditarie dominanti nel gene della superossido dismutasi 1 (SOD1). I ricercatori hanno sviluppato un oligonucleotide antisenso (ASO) inibitore della biosintesi di SOD1 per i pazienti con SLA portatori di mutazioni in SOD1. Questo ASO è ora pronto per la sperimentazione clinica (ClinicalTrials.gov #NCT02623699). Il successo iniziale dell'ASO dipenderà dal mostrare un risultato farmacodinamico sulla SOD1 nei partecipanti, e quindi una sfida chiave nell'applicazione di questa terapia mirata comporta un esame rigoroso dei marcatori farmacodinamici.

I precedenti dati dello sperimentatore suggeriscono che la SOD1 nel liquido cerebrospinale (CSF) sarà un eccellente marcatore farmacodinamico per un approccio terapeutico incentrato sulla SOD1. Tuttavia, uno dei componenti centrali mancanti nella comprensione della SOD1 come marcatore sono i dati sull'emivita della SOD1 CSF. L'emivita di questa proteina aiuterà nella pianificazione della sperimentazione clinica poiché l'emivita influenza la quantità di riduzione della proteina SOD1 da parte dell'ASO e determina quindi i tempi ottimali di somministrazione del farmaco e raccolta del CSF per le misure di farmacodinamica.

Obiettivi:

• Iscrivere un totale di 86 partecipanti ALS
• Determinare separatamente la cinetica per la proteina SOD1 totale, nonché il tipo selvaggio e la proteina mutante
• Determinarlo nei pazienti con mutazione SOD1 nota e nei pazienti affetti da SLA sporadica Eleggibilità
• Adulti di età superiore ai 18 anni
• fALS con test genetici confermati che mostrano una mutazione nel gene SOD1; portatori asintomatici del gene SOD1 e sporadici pazienti affetti da SLA.

Misure: Il risultato chiave di questo studio è determinare l'emivita della proteina SOD1 nei pazienti con SLA sintomatici e asintomatici che forniranno informazioni critiche per informare i futuri studi terapeutici nella SLA. Per i pazienti affetti da SLA, gli investigatori eseguiranno anche il test della capacità vitale lenta e l'ALSFRS-R alla visita di screening e ad ogni visita di puntura lombare.

Misure: i partecipanti avranno fino a 7 visite di persona in 4 mesi. Lo studio prevede l'etichettatura o la marcatura della SOD1 con un tipo speciale di leucina. La leucina è un aminoacido essenziale che si trova negli alimenti che mangiamo. Questo metodo prevede un pernottamento per un'infusione endovenosa di 16 ore di leucina marcata insieme a una raccolta di sangue e urina seguita da 5 punture lombari programmate per un periodo di 4 mesi.

Ad ogni visita successiva, i soggetti verranno sottoposti a un prelievo di sangue, raccolta delle urine, puntura lombare, un questionario (ALS Functional Rating Scale) che misura la funzione motoria e un test respiratorio per determinare le misurazioni della capacità vitale lenta (SVC).

Analisi: oltre a determinare l'emivita della proteina SOD1 nei pazienti affetti da SLA, gli investigatori analizzeranno anche la cinetica della proteina SOD1 di tipo selvaggio separatamente dalla proteina SOD1 mutata per determinare le differenze nell'emivita. Gli investigatori confronteranno anche l'emivita della Tau CSF tra pazienti affetti da SLA e controlli come controllo della specificità della malattia. Gli investigatori sperano di correlare questi dati con misure cliniche che potrebbero rivelare altre importanti ipotesi riguardanti i tassi cinetici di SOD1 e le manifestazioni della malattia.