SOD1 kinetikkmålinger hos ALS-pasienter

Bakgrunn: Nye målrettede terapeutiske strategier utvikles for genetiske undergrupper av ALS, slik som de som er forårsaket av dominant arvelige mutasjoner i superoksiddismutase 1-genet (SOD1). Etterforskere har utviklet en antisense oligonukleotid (ASO) hemmer av SOD1-biosyntese for ALS-pasienter som bærer mutasjoner i SOD1. Denne ASO er nå klar for klinisk utprøving (ClinicalTrials.gov #NCT02623699). Den første suksessen til ASO vil avhenge av å vise et farmakodynamisk resultat på SOD1 hos deltakerne, og derfor innebærer en nøkkelutfordring i å anvende denne målrettede terapien streng undersøkelse av farmakodynamiske markører.

Etterforskerens tidligere data tyder på at SOD1 i cerebral spinalvæske (CSF) vil være en utmerket farmakodynamikkmarkør for en SOD1-fokusert terapeutisk tilnærming. En av de sentrale manglende komponentene for å forstå SOD1 som en markør er imidlertid SOD1 CSF-halveringstidsdata. Halveringstiden til dette proteinet vil hjelpe til med planlegging av kliniske forsøk siden halveringstid påvirker mengden SOD1-proteinreduksjon av ASO og dikterer dermed den optimale timingen for medikamentadministrasjon og CSF-innsamling for farmakodynamiske mål.

Mål:

• Registrer totalt 86 ALS-deltakere
• Bestem kinetikken for totalt SOD1-protein, så vel som villtype- og mutantprotein separat
• Bestem dette hos pasienter med kjent SOD1-mutasjon så vel som sporadiske ALS-pasienter Kvalifisering
• Voksne over 18 år
• fALS med bekreftet genetisk testing som viser en mutasjon i SOD1-genet; asymptomatiske SOD1-genbærere og sporadiske ALS-pasienter.

Tiltak: Nøkkelresultatet av denne studien er å bestemme halveringstiden til SOD1-proteinet hos symptomatiske og asymptomatiske ALS-pasienter, noe som vil gi kritisk informasjon for fremtidige terapeutiske studier i ALS. For ALS-pasienter vil etterforskerne også utføre Slow Vital Capacity-testing og ALSFRS-R ved screeningbesøket og ved hvert lumbalpunksjonsbesøk.

Tiltak: Deltakerne vil ha opptil 7 personlige besøk over 4 måneder. Studien innebærer merking eller merking av SOD1 med en spesiell type leucin. Leucin er en essensiell aminosyre som finnes i maten vi spiser. Denne metoden innebærer en overnatting for en 16 timers intravenøs infusjon av merket leucin sammen med en oppsamling av blod og urin etterfulgt av 5 lumbale punkteringer planlagt over en periode på 4 måneder.

Ved hvert påfølgende besøk vil forsøkspersonene gjennomgå en blodprøvetaking, urinprøvetaking, lumbalpunksjon, et spørreskjema (ALS Functional Rating Scale) som måler motorisk funksjon, og en pustetest for å bestemme Slow Vital Capacity (SVC) målinger.

Analyse: I tillegg til å bestemme halveringstiden til SOD1-proteinet hos ALS-pasienter, vil etterforskerne også analysere kinetikken til villtype SOD1-protein separat fra mutant SOD1-protein for å bestemme forskjeller i halveringstid. Etterforskerne vil også sammenligne CSF Tau halveringstid mellom ALS-pasienter og kontroller som en sykdomsspesifisitetskontroll. Etterforskerne håper å korrelere disse dataene med kliniske mål som kan avsløre andre viktige hypoteser angående SOD1 kinetiske hastigheter og sykdomsmanifestasjoner.