MEK-Inhibitor FCN-159 zur Behandlung von fortgeschrittenem Melanom mit NRAS-aberrant (Ia) und NRAS-mutant (Ib)

Einschlusskriterien:

1. Männlich und weiblich, 18-70 Jahre alt (Phase Ia); 18 Jahre und älter (Phase 1a Erweiterungsteil & Phase Ib).
2. Gemäß den Kriterien des American Joint Committee on Cancer (AJCC) (Version 2010) sind Patienten mit histologisch oder zytologisch diagnostiziertem fortgeschrittenem Melanom im Stadium III oder IV, die nicht chirurgisch entfernt werden können, und bei denen die Standardbehandlung fehlgeschlagen ist oder abgelehnt wurde.
3. Patienten in der Dosiseskalationsstufe (Ia) müssen vor der Registrierung einen schriftlichen Abweichungsbericht des NRAS vorlegen und sich bereit erklären, ausreichend Paraffinschnitte oder frische Gewebeproben zur Bestätigung vor der Registrierung an das Zentrallabor zu senden. Patienten in der Dosiserweiterungsphase (Ib) müssen vor der Aufnahme einen Bericht über die NRAS-Mutation vorlegen und zustimmen, ausreichend Paraffinschnitte oder frische Gewebeproben zur Bestätigung durch das Zentrallabor einzureichen.
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
5. Voraussichtliches Überleben von mindestens 12 Wochen.
6. Die Patienten müssen adäquate Organfunktionen haben, wie durch die folgenden Screening-Laborwerte angezeigt wird: Gesamt-Bilirubin im Serum ≤ 1,5 × obere Normgrenze (ULN) (Gesamt-Serumbilirubin kann ≤ 3,0 × ULN sein, wenn Patienten Hämolyse oder angeborene hämolytische Erkrankungen haben); Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN oder 5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen; Albumin ≥ 3 g/dl; Kreatinin < 1,5 × ULN; Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5×10^9/L; Blutplättchen ≥ 100×10^9/L; Hämoglobin ≥ 90 g/L (Hinweis: Kriterien müssen ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen nach Probenentnahme erfüllt sein).
7. Patienten mit diagnostiziertem Melanom müssen mindestens eine Läsion aufweisen, die gemäß den Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 messbar ist.
8. Einverständniserklärung verstehen und unterschreiben können.
9. Für weibliche Patienten oder Partner mit Fertilität: Stimmen Sie zu, abstinent zu bleiben (kein heterosexueller Verkehr) oder eine Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während der Behandlung und mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments anzuwenden, und stimmen Sie zu Samenspende zu vermeiden.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung.
2. Chemotherapie, Strahlentherapie, größere Operation, zielgerichtete Therapie, Immuntherapie oder andere Behandlung innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung erhalten haben.
3. Unkontrollierte Metastasierung oder Verletzung des Zentralnervensystems.
4. Die Toxizität einer vorherigen Antitumortherapie wurde nicht wiederhergestellt (> Grad 2 gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0, mit Ausnahme von Alopezie; die Neurotoxizität von Patienten, die zuvor eine Chemotherapie erhalten haben, muss auf NCI- CTCAE 5.0 Grad 2 oder niedriger; Blutungen Grad 3 gemäß NCI-CTCAE 5.0 traten innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis auf.
5. Bei Medikamenten, die starke Cytochrom-P450(CYP3A)-Hemmer sind, innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Dosierung.
6. Einnahme von Medikamenten, die den Wert des QTc-Intervalls verlängern.
7. Dysphagie oder Erkrankung des aktiven Verdauungssystems oder Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankungen, die die Absorption von FCN-159 beeinträchtigen.
8. Frühere oder aktuelle Netzhautvenenstenose, Netzhautablösung, Zentralvenenverschluss, Glaukom.
9. Interstitielle Pneumonie, einschließlich klinisch signifikanter Strahlenpneumonitis.

10. Herzfunktion und -erkrankung erfüllen eine der folgenden Bedingungen:

    1. Während des Untersuchungszeitraums werden im Forschungszentrum Elektrokardiogramm (EKG)-Messungen durchgeführt, und die Durchschnittswerte werden gemäß der QTc-Formel des Instruments berechnet, QTc > 470 Millisekunden;
    2. New York Heart Association (NYHA) Grad ≥ 3 dekompensierte Herzinsuffizienz;
    3. Klinisch signifikante Arrhythmien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf vollständige Überleitungsanomalien des linken Schenkels, AV-Block 2. Grades.
11. Schwangere oder stillende Frau.
12. Es ist bekannt, dass es gegen alle Hilfsstoffe von FCN-159 allergisch ist.
13. Klinisch aktive Bakterien-, Pilz- oder Virusinfektionen, einschließlich Hepatitis B (Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen-positiv und Hepatitis-B-Virus-DNA über 1000 IE/ml) oder Hepatitis C (Hepatitis-C-Virus-RNA-positiv), Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV-positiv).
14. Signifikante aktive Krankheit, die sich nach Meinung des Prüfarztes negativ auf seine Teilnahme an der Studie auswirken würde.