Inhibitor MEK FCN-159 w leczeniu zaawansowanego czerniaka z nieprawidłowym NRAS (Ia) i mutantem NRAS (Ib)

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni i kobiety, 18-70 lat (faza Ia); 18 lat i więcej (faza 1a część ekspansji i faza Ib).
2. Zgodnie z kryteriami American Joint Committee on Cancer (AJCC) (wersja 2010) pacjenci z rozpoznanym histologicznie lub cytologicznie zaawansowanym czerniakiem, którzy nie mogą być poddani resekcji chirurgicznej, w stadium III lub IV, u których leczenie standardowe zakończyło się niepowodzeniem lub odrzuceniem.
3. Pacjenci na etapie eskalacji dawki (Ia) muszą przed włączeniem przedstawić pisemny raport dotyczący nieprawidłowych wyników NRAS i wyrazić zgodę na dostarczenie wystarczającej ilości skrawków parafinowych lub próbek świeżych tkanek, które zostaną przesłane do laboratorium centralnego w celu potwierdzenia przed rejestracją. Pacjenci w fazie zwiększania dawki (Ib) muszą przedstawić raport o mutacji NRAS przed włączeniem do badania i wyrazić zgodę na dostarczenie wystarczającej ilości skrawków parafinowych lub próbek świeżych tkanek do potwierdzenia przez laboratorium centralne.
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
5. Oczekiwane przeżycie co najmniej 12 tygodni.
6. Pacjenci muszą mieć odpowiednie funkcje narządów, na co wskazują następujące przesiewowe wartości laboratoryjne: Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) (stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy może wynosić ≤ 3,0 × GGN, jeśli pacjenci mają hemolizę lub wrodzone choroby hemolityczne); Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN lub 5 X GGN u pacjenta z przerzutami do wątroby; Albumina ≥ 3g/dl; kreatynina < 1,5 × GGN; Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5×10^9/l; płytki krwi ≥ 100×10^9/l; Hemoglobina ≥ 90 g/L (Uwaga: Kryteria muszą być spełnione bez transfuzji w ciągu 2 tygodni od pobrania próbki).
7. Pacjenci ze zdiagnozowanym czerniakiem muszą mieć co najmniej jedną zmianę, która jest mierzalna zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wer. 1.1.
8. Potrafi zrozumieć i podpisać formularz zgody.
9. W przypadku pacjentek lub partnerek z płodnością: zgoda na utrzymanie abstynencji (nieodbywanie stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metody antykoncepcji o wskaźniku niepowodzeń <1% rocznie podczas leczenia i co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz zgoda aby uniknąć dawstwa nasienia.

Kryteria wyłączenia:

1. Udział w kolejnym terapeutycznym badaniu klinicznym w ciągu 4 tygodni od rejestracji.
2. Po otrzymaniu chemioterapii, radioterapii, poważnej operacji, terapii celowanej, immunoterapii lub innego leczenia w ciągu 4 tygodni od rejestracji.
3. Niekontrolowane przerzuty lub urazy ośrodkowego układu nerwowego.
4. Toksyczność wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej nie została przywrócona (> stopień 2 według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 5.0, z wyjątkiem łysienia; neurotoksyczność pacjentów, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię, musi zostać przywrócona do NCI- CTCAE 5,0 stopnia 2 lub niższego; Krwawienie stopnia 3 określone w NCI-CTCAE 5,0 wystąpiło w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
5. Na lekach będących silnymi inhibitorami cytochromu P450(CYP3A) w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem dawkowania.
6. Przyjmowanie leków wydłużających wartość odstępu QTc.
7. Dysfagia lub czynna choroba układu pokarmowego lub zespół złego wchłaniania lub inne stany wpływające na wchłanianie FCN-159.
8. Przebyte lub obecne zwężenie żył siatkówki, odwarstwienie siatkówki, niedrożność żyły centralnej siatkówki, jaskra.
9. Śródmiąższowe zapalenie płuc, w tym klinicznie istotne popromienne zapalenie płuc.

10. Czynność i choroba serca spełniają jeden z następujących warunków:

    1. W okresie przesiewowym w ośrodku badawczym wykonywane są pomiary elektrokardiogramu (EKG), a wartości średnie obliczane są zgodnie ze wzorem QTc aparatu, QTc > 470 milisekund;
    2. zastoinowa niewydolność serca sklasyfikowana przez New York Heart Association (NYHA) ≥ 3;
    3. Klinicznie istotne zaburzenia rytmu, w tym między innymi całkowite zaburzenia przewodzenia w lewej odnodze pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy 2 stopnia.
11. Kobieta w ciąży lub karmiąca piersią.
12. Wiadomo, że jest uczulony na jakiekolwiek zaróbki FCN-159.
13. Klinicznie czynne infekcje bakteryjne, grzybicze lub wirusowe, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B (dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B i DNA wirusa zapalenia wątroby typu B powyżej 1000 j.m./ml) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (dodatni RNA wirusa zapalenia wątroby typu C), zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (dodatni wirus HIV).
14. Znacząca czynna choroba, która w opinii badacza mogłaby niekorzystnie wpłynąć na jego udział w badaniu.