Inibitore MEK FCN-159 per il trattamento del melanoma avanzato con NRAS-aberrante (Ia) e NRAS-mutante (Ib)

Criterio di inclusione:

1. Maschi e femmine, 18-70 anni (fase Ia); 18 anni e oltre (fase 1a parte di espansione e fase Ib).
2. Secondo i criteri dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC) (versione 2010), i pazienti con melanoma avanzato diagnosticato istologicamente o citologicamente che non possono essere resecati chirurgicamente, stadio III o IV, e hanno fallito o rifiutato il trattamento standard.
3. I pazienti nella fase di aumento della dose (Ia) devono fornire un rapporto scritto aberrante NRAS prima dell'arruolamento e accettare di fornire sufficienti sezioni di paraffina o campioni di tessuto fresco da inviare al laboratorio centrale per la conferma prima della registrazione. I pazienti nella fase di espansione della dose (Ib) devono fornire una relazione sulla mutazione NRAS prima dell'arruolamento e accettare di fornire sezioni di paraffina o campioni di tessuto fresco sufficienti per essere confermati dal laboratorio centrale.
4. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1.
5. Sopravvivenza attesa di almeno 12 settimane.
6. I pazienti devono avere funzioni organiche adeguate come indicato dai seguenti valori di screening di laboratorio: bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × limite superiore normale (ULN) (la bilirubina totale sierica può essere ≤ 3,0 × ULN se i pazienti hanno emolisi o malattie emolitiche congenite); Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN o 5 X ULN per pazienti con metastasi epatiche; Albumina ≥ 3g/dL; Creatinina < 1,5 × ULN; Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×10^9/L; Piastrine ≥ 100×10^9/L; Emoglobina ≥ 90 g/L (Nota: i criteri devono essere soddisfatti senza trasfusione entro 2 settimane dal prelievo del campione).
7. I pazienti con melanoma diagnosticato devono avere almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1.
8. In grado di comprendere e firmare il modulo di consenso.
9. Per pazienti di sesso femminile o partner con fertilità: accettare di mantenere l'astinenza (nessun rapporto eterosessuale) o utilizzare un metodo contraccettivo con un tasso di fallimento <1% all'anno durante il trattamento e almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e accettare per evitare la donazione di sperma.

Criteri di esclusione:

1. Partecipazione a un altro studio clinico terapeutico entro 4 settimane dall'arruolamento.
2. Aver ricevuto chemioterapia, radioterapia, chirurgia maggiore, terapia mirata, immunoterapia o altro trattamento entro 4 settimane dall'arruolamento.
3. Metastasi o lesioni incontrollate del sistema nervoso centrale.
4. La tossicità della precedente terapia antitumorale non è stata ripristinata (> grado 2 secondo Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Versione 5.0, ad eccezione dell'alopecia; la neurotossicità dei pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia prima deve essere ripristinata a NCI- CTCAE 5.0 di grado 2 o inferiore; il sanguinamento di grado 3 specificato in NCI-CTCAE 5.0 si è verificato entro 4 settimane prima della prima dose.
5. Su farmaci che sono forti inibitori del citocromo P450 (CYP3A) entro 14 giorni prima dell'inizio della somministrazione.
6. Assunzione di farmaci che prolungano il valore dell'intervallo QTc.
7. Disfagia, o malattia dell'apparato digerente attivo, o sindrome da malassorbimento, o altre condizioni che influenzano l'assorbimento dell'FCN-159.
8. Stenosi della vena retinica precedente o attuale, distacco della retina, occlusione della vena retinica centrale, glaucoma.
9. Polmonite interstiziale, inclusa polmonite da radiazioni clinicamente significativa.

10. La funzione cardiaca e la malattia soddisfano una delle seguenti condizioni:

    1. Durante il periodo di screening, presso il centro di ricerca vengono eseguite le misurazioni dell'elettrocardiogramma (ECG) e vengono calcolati i valori medi secondo la formula QTc dello strumento, QTc > 470 millisecondi;
    2. Insufficienza cardiaca congestizia classificata dalla New York Heart Association (NYHA) ≥ 3;
    3. Aritmie clinicamente significative, incluse ma non limitate a anomalie complete della conduzione del branco sinistro, blocco atrioventricolare di 2 gradi.
11. Donna incinta o in allattamento.
12. È noto per essere allergico a qualsiasi eccipiente di FCN-159.
13. Infezioni batteriche, fungine o virali clinicamente attive, inclusa epatite B (antigene di superficie del virus dell'epatite B positivo e DNA del virus dell'epatite B superiore a 1000 UI/ml) o epatite C (RNA del virus dell'epatite C positivo), infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV positivo).
14. - Malattia attiva significativa che, secondo l'opinione dello sperimentatore, avrebbe un impatto negativo sulla sua partecipazione allo studio.