Schichtung der Flüssigbiopsie bei Brustkrebs (BALIBISTRA)

Brustkrebs ist die häufigste Krebserkrankung bei österreichischen Frauen. Die Einschätzung von Prognosen und Behandlungsstrategien hängt zunehmend von der Stratifizierung von Tumoren in verschiedene Entitäten oder Klassen ab. Derzeit basiert die klinische Routinestratifizierung von Tumoren hauptsächlich auf dem Hormonrezeptor, dem HER2-Status und der Schätzung der Proliferation. Allerdings kann durch die Aufklärung weiterer biologischer Eigenschaften eine robustere und objektivere Klassifizierung von Tumoren erreicht werden, was ebenfalls von zunehmender Bedeutung ist, da neuartige Krebstherapien auf biologischen Mechanismen basieren. Folglich werden verfügbare Informationen aus molekularen Analysen zunehmend in routinemäßige diagnostische Tests implementiert, mit dem Ziel, die Stratifizierung für eine optimale Behandlungsauswahl zu verbessern. Die bislang umfassendste molekularbasierte Taxonomie von Brustkrebs wurde durch eine Klassifizierung erreicht, die auf der Kombination von Genexpression und Veränderungen der somatischen Kopienzahl (SCNAs) basiert, die als integrative Cluster bezeichnet werden. Gewebebiopsien sind derzeit der Goldstandard, um eine solche Klassifizierung zu erreichen. Allerdings kann es bei Metastasen oft schwierig sein, sie zu erhalten, und sie unterliegen aufgrund der intratumoralen Heterogenität einer Stichprobenverzerrung. „Liquid Biopsies“ basieren unter anderem auf der Analyse zellfreier DNA (cfDNA), die zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) enthält, d. h. Bei Krebspatienten gelangen DNA-Fragmente von normalen Zellen und Tumorzellen ins Blut. cfDNA kann minimalinvasiv durch eine Blutentnahme gewonnen werden, ermöglicht die „Echtzeit“-Analyse von Tumor-DNA aus dem Kreislauf und Blutproben können zu jedem Zeitpunkt wiederholt werden, was besonders wichtig für die Überwachung des Ansprechens auf die Therapie ist. Die Forschergruppe verfügt über umfangreiche Fachkenntnisse in der Analyse von cfDNA und hat eine Vielzahl von Ansätzen für die ctDNA-Analyse entwickelt. Kürzlich haben die Forscher einen neuen Ansatz entwickelt, der sich auf Nukleosomenpositionen und Genexpression bezieht. cfDNA-Fragmente wurden mit der Freisetzung von DNA aus apoptotischen Zellen nach der enzymatischen Verarbeitung in Verbindung gebracht und bestehen daher hauptsächlich aus mononukleosomaler DNA. Durch die Durchführung einer Sequenzierung des gesamten Genoms von cfDNA konnten die Forscher zeigen, dass die Nukleosomenbelegung an Transkriptionsstartstellen zu unterschiedlichen Lesetiefenabdeckungsmustern in exprimierten und stillen Genen führt. Durch den Einsatz von maschinellem Lernen zur Genklassifizierung konnten die Forscher Gene in Zellen klassifizieren, indem sie ihre DNA als exprimiert in den Blutkreislauf abgeben. Die Haupthypothese des Projekts besteht darin, dass integrative Brustkrebscluster direkt aus dem Blut ermittelt werden können, ohne dass eine invasive Gewebebiopsie erforderlich ist. Zu den Zielen der Studie gehört daher eine verfeinerte Stratifizierung der Patienten für eine verbesserte Auswahl von Behandlungsstrategien. Darüber hinaus werden die Forscher neue Einblicke in die Biologie des metastasierten Brustkrebses gewinnen, so dass dieses Projekt wichtige Implikationen für Patienten, klinische Onkologen, Pathologen, Pharmakologen und alle an Krebs interessierten Grundlagenforscher haben wird.