PET-adaptiertes Brentuximab Vedotin und Pembrolizumab in Kombination mit Doxorubicin und Dacarbazin beim klassischen Hodgkin-Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Behandlungsnaive HL-Patienten mit Ann-Arbor-Stadium III, IV oder Stadium II mit ausgedehnter Erkrankung (>10 cm).
2. Histologisch bestätigtes cHL gemäß der aktuellen Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (knotige Sklerose, gemischtzellige Struktur, lymphozytenreich, lymphozytenarm, klassisches HL oder nicht anders angegeben). A. Eingeschriebene Probanden müssen einen Tumorblock zur Analyse einreichen. Die Verfügbarkeit von Gewebe muss vor der Einschreibung bestätigt werden.
3. Zweidimensional messbare Erkrankung, dokumentiert durch PET/CT oder CT-Bildgebung. Muss mindestens eine Läsion >15 mm (1,5 cm) im längsten Durchmesser in der Querschnittsbildgebung aufweisen, messbar in zwei senkrechten Dimensionen im CT (oder MRT) und FDG-avid mittels PET.
4. Alter 18 Jahre oder älter.
5. Der Leistungsstatus einer Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) beträgt null oder eins.
6. Bei Personen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von Brentuximab Vedotin ein negatives Schwangerschaftstestergebnis für Beta-humanes Choriongonadotropin (β-hCG) im Serum oder Urin vorliegen. Teilnahmeberechtigt sind Probanden mit falsch positiven Ergebnissen und einem dokumentierten Nachweis, dass die Probandin nicht schwanger ist. Personen mit nicht gebärfähigem Potenzial sind Personen, die seit mehr als einem Jahr postmenopausal sind oder sich einer bilateralen Oophorektomie oder Hysterektomie unterzogen haben.
7. Bei sexueller Aktivität, die zu einer Schwangerschaft führen könnte, müssen Personen im gebärfähigen Alter zustimmen, während der Studie und für 7 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Probanden, die Kinder zeugen können und Partner im gebärfähigen Alter haben, müssen zustimmen, während der Studie und für 7 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Personen, die Kinder zeugen können, müssen in dieser Zeit auch bereit sein, auf eine Samenspende zu verzichten.
8. Der Proband oder der gesetzlich zulässige Vertreter des Probanden müssen eine schriftliche Einverständniserklärung vorlegen. Die kognitiven Fähigkeiten werden gemäß der Richtlinie CLN0547 bewertet.

9. Die folgenden Basis-Labordaten:

   • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/μl, es sei denn, es besteht eine bekannte HL-Markierungsbeteiligung
   • Thrombozytenzahl ≥75.000/μL
   • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤3 x ULN für Patienten mit Morbus Gilbert
   • geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥30 ml/min/1,73 m2 unter Verwendung der Studiengleichung „Modification of Diet in Renal Disease“ (MDRD), sofern zutreffend
   • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤3 x ULN oder ≤5 x ULN, wenn eine dokumentierte Leberbeteiligung von HL vorliegt
   • Hämoglobin ≥8 g/dl

Ausschlusskriterien:

1. Noduläres Lymphozyten-dominantes HL.
2. Anamnese einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder Anzeichen einer Resterkrankung aufgrund einer zuvor diagnostizierten bösartigen Erkrankung. Ausnahmen sind maligne Erkrankungen mit einem vernachlässigbaren Risiko für Metastasierung oder Tod (z. B. 5-Jahres-OS ≥ 90 %), wie etwa ausreichend behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, nicht-melanozytäres Hautkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Carcinoma in situ usw Gebärmutterkrebs im Stadium I. Patienten mit nicht-melanozytärem Hautkrebs, lokalisiertem Prostatakrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art sind nicht ausgeschlossen, wenn sie sich einer vollständigen Resektion unterzogen haben.
3. Vorherige immunsuppressive Chemotherapie, therapeutische Bestrahlung oder eine andere Immuntherapie (z. B. Immunglobulinersatz, andere monoklonale Antikörpertherapien) innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments, es sei denn, die Grunderkrankung ist unter der Behandlung fortgeschritten.
4. Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2- oder Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das speziell auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielt.
5. Aktive zerebrale/meningeale Erkrankung im Zusammenhang mit der zugrunde liegenden bösartigen Erkrankung, einschließlich Anzeichen oder Symptome einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) oder einer PML in der Vorgeschichte. Personen mit einer Vorgeschichte von zerebralen/meningealen Erkrankungen im Zusammenhang mit der zugrunde liegenden bösartigen Erkrankung sind zugelassen, wenn eine frühere ZNS-Erkrankung behandelt wurde.
6. Jede aktive Virus-, Bakterien- oder Pilzinfektion vom Grad 3 oder höher (gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] Version 4.03 des National Cancer Institute) innerhalb einer Woche vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Eine routinemäßige antimikrobielle Prophylaxe ist zulässig.
7. Aktuelle Therapie mit anderen systemischen antineoplastischen oder Prüfpräparaten.
8. Geplante konsolidierende Strahlentherapie.
9. Aktive interstitielle Lungenerkrankung, die symptomatisch ist oder die Erkennung oder Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen kann.
10. Lungenerkrankung 3. Grades oder höher, die nicht mit der zugrunde liegenden Malignität in Zusammenhang steht.
11. Idiopathische interstitielle Pneumonie oder Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (bereinigt um Hämoglobin) <50 % vorhergesagt.
12. Dokumentierte Vorgeschichte eines zerebralen vaskulären Ereignisses (Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Anfall), instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Herzsymptomen im Einklang mit der Klasse III–IV der New York Heart Association innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis Brentuximab Vedotin. Siehe Anhang E
13. Personen mit einer Leberfunktionsstörung der Child-Pugh-Klasse B oder C.
14. Andere schwerwiegende Grunderkrankung, die nach Ansicht des Prüfers die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, die geplante Behandlung und Nachsorge zu erhalten oder zu tolerieren.
15. Symptomatische neurologische Erkrankung, die die normalen Aktivitäten des täglichen Lebens beeinträchtigt oder Medikamente erfordert. Siehe Anhang G
16. Periphere sensorische oder motorische Neuropathie Grad 2 oder höher zu Studienbeginn.
17. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion <45 % oder symptomatische Herzerkrankung (einschließlich symptomatischer ventrikulärer Dysfunktion, symptomatischer koronarer Herzkrankheit und symptomatischer Arrhythmien) oder vorherige Behandlung mit vollständigen kumulativen Dosen von Doxorubicin oder anderen Anthrazyklinen.
18. Patienten mit akuter oder chronischer Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung (GvHD) oder Personen, die eine immunsuppressive Therapie zur Behandlung oder Prophylaxe gegen GvHD erhalten.
19. Vorherige Behandlung mit Brentuximab Vedotin.
20. Bekannte Vorgeschichte einer Hepatitis-B-Infektion (definiert als Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-reaktiv) oder einer bekannten aktiven Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
21. Es ist bekannt, dass es positiv auf das Humane Immundefizienzvirus (HIV) ist.
22. Probanden, die schwanger sind oder stillen.
23. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der in der Arzneimittelformulierung von Brentuximab Vedotin enthaltenen Hilfsstoffe, einen Bestandteil von AD, Pembrolizumab, Doxorubicin, Dacarbazin, Filgrastim oder Pegfilgrastim.
24. Behandlung mit pflanzlichen Präparaten (z. B. pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel, traditionelle chinesische Arzneimittel) zur Behandlung der untersuchten Krankheit innerhalb von 2 Wochen vor der Behandlung.
25. Probanden, die innerhalb von 30 Tagen vor der Behandlung einen Lebendimpfstoff oder einen abgeschwächten Impfstoff erhalten haben.
26. Personen mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer anderen Erkrankung, die eine systemische Behandlung entweder mit Kortikosteroiden innerhalb von 7 Tagen (>10 mg tägliches Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der Behandlung erfordert. Inhalative oder topische Steroide sowie Nebennierenersatz-Steroiddosen > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. A. Zugelassen sind Personen mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, von denen nicht zu erwarten ist, dass sie ohne einen externen Auslöser erneut auftreten.
27. Probanden, die eine Organtransplantation oder allogene Stammzelltransplantation erhalten haben.