PET-sovitettu brentuksimabivedotiini ja pembrolitsumabi yhdistelmänä doksorubisiinin ja dakarbatsiinin kanssa klassisessa Hodgkin-lymfoomassa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Aiemmin hoitamattomat HL-potilaat, joilla on Ann Arborin vaihe III, IV tai vaihe II, joilla on bulkkisairaus (>10 cm).
2. Histologisesti vahvistettu cHL nykyisen Maailman terveysjärjestön luokituksen mukaan (kyhmyskleroosi, sekasoluisuus, runsaasti lymfosyyttejä, lymfosyyttejä tyhjennetty, klassinen HL tai muutoin määrittelemätön). a. Ilmoittautuvien koehenkilöiden on toimitettava kasvainlohko analysoitavaksi. Kudosten saatavuus on varmistettava ennen ilmoittautumista.
3. Kaksiulotteinen mitattavissa oleva sairaus dokumentoituna PET/CT- tai CT-kuvauksella. Poikkileikkauskuvauksessa on oltava vähintään yksi leesio >15 mm (1,5 cm) pisimmällä halkaisijalla, mitattavissa kahdessa kohtisuorassa mitassa CT:llä (tai MRI:llä) ja FDG avid PET:llä.
4. Ikä 18 vuotta tai vanhempi.
5. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila nolla tai yksi.
6. Hedelmällisessä iässä olevilla koehenkilöillä on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan beeta-ihmisen koriongonadotropiinin (β-hCG) raskaustestin tulos 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä brentuksimabivedotiiniannosta. Koehenkilöt, joiden tulokset ovat vääriä positiivisia ja joilla on dokumentoitu todiste siitä, että tutkittava ei ole raskaana, voivat osallistua. Ei-hedelmöitysikäisiä ovat ne, jotka ovat yli vuoden postmenopausaalisessa iässä tai joille on tehty molemminpuolinen munan tai kohdun poisto.
7. Jos he ovat seksuaalisesti aktiivisia tavalla, joka voi johtaa raskauteen, hedelmällisessä iässä olevien koehenkilöiden on suostuttava käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Koehenkilöiden, jotka voivat synnyttää lapsia ja joilla on hedelmällisessä iässä olevia kumppaneita, on suostuttava käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Koehenkilöiden, jotka voivat saada lapsia, on myös oltava valmis pidättymään siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana.
8. Tutkittavan tai tutkittavan laillisesti hyväksyttävän edustajan on annettava kirjallinen tietoinen suostumus. Kognitiivinen kyky arvioidaan politiikan CLN0547 mukaisesti.

9. Seuraavat laboratoriotiedot:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500/μL, ellei tiedetä olevan HL-ytimen osallistumista
   • verihiutaleiden määrä ≥75 000/μl
   • seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) tai ≤ 3 x ULN henkilöillä, joilla on Gilbertin tauti
   • arvioitu glomerulussuodatusnopeus (GFR) ≥30 ml/min/1,73 m2 käyttämällä soveltuvin osin Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) -tutkimusyhtälöä
   • alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3 x ULN tai ≤ 5 x ULN, jos HL:n on dokumentoitu maksan osallisuutta
   • hemoglobiini ≥8 g/dl

Poissulkemiskriteerit:

1. Nodulaarinen lymfosyytti hallitseva HL.
2. Toisen pahanlaatuisen kasvaimen historia 3 vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta tai mikä tahansa todiste aiemmin diagnosoidusta pahanlaatuisesta kasvaimesta. Poikkeuksena ovat pahanlaatuiset kasvaimet, joilla on merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski (esim. 5-vuotias OS ≥90 %), kuten asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ, ei-melanooma-ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, duktaalinen karsinooma in situ tai I vaiheen kohdun syöpä. Koehenkilöitä, joilla on ei-melanooma-ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä tai minkä tahansa tyyppinen karsinooma in situ, ei suljeta pois, jos heille on tehty täydellinen resektio.
3. Aikaisempi immunosuppressiivinen kemoterapia, terapeuttinen sädehoito tai mikä tahansa immunoterapia (esim. immunoglobuliinikorvaus, muut monoklonaaliset vasta-ainehoidot) 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta, ellei perussairaus ole edennyt hoidon aikana.
4. Aiempi hoito anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- tai anti-CTLA-4-vasta-aineella tai millä tahansa muulla vasta-aineella tai lääkkeellä, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspistereitteihin.
5. Aktiivinen aivo-/aivokalvosairaus, joka liittyy taustalla olevaan pahanlaatuisuuteen, mukaan lukien progressiivisen multifokaalisen leukoenkefalopatian (PML) merkit tai oireet tai aiempi PML. Potilaat, joilla on ollut taustalla olevaan pahanlaatuiseen kasvaimeen liittyvä aivo-/aivokalvosairaus, ovat sallittuja, jos aiempaa keskushermostosairautta on hoidettu.
6. Mikä tahansa aktiivinen asteen 3 tai korkeampi (National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] Version 4.03 mukaisesti) virus-, bakteeri- tai sieni-infektio 1 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Rutiini antimikrobinen profylaksi on sallittu.
7. Nykyinen hoito muilla systeemisillä antineoplastisilla tai tutkimusaineilla.
8. Suunniteltu yhdistävä sädehoito.
9. Aktiivinen interstitiaalinen keuhkosairaus, joka on oireellinen tai voi häiritä epäillyn lääkkeeseen liittyvän keuhkotoksisuuden havaitsemista tai hoitoa.
10. Asteen 3 tai korkeampi keuhkosairaus, joka ei liity taustalla olevaan maligniteettiin.
11. Idiopaattinen interstitiaalinen keuhkokuume tai keuhkojen hiilimonoksidin diffuusiokyky (hemoglobiinin mukaan) <50 % ennustettu.
12. Dokumentoitu historia aivoverisuonitapahtumasta (aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus), epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti tai New York Heart Associationin luokan III-IV mukaiset sydänoireet 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä brentuksimabivedotiiniannosta. Katso liite E
13. Potilaat, joilla on Child-Pugh-luokan B tai C maksan vajaatoiminta.
14. Muu vakava taustalla oleva sairaus, joka tutkijan mielestä heikentäisi potilaan kykyä saada tai sietää suunniteltua hoitoa ja seurantaa.
15. Oireinen neurologinen sairaus, joka vaarantaa normaalin päivittäisen elämän tai vaatii lääkitystä. Katso liite G
16. Asteen 2 tai korkeampi perifeerinen sensorinen tai motorinen neuropatia lähtötilanteessa.
17. Vasemman kammion ejektiofraktio < 45 % tai oireinen sydänsairaus (mukaan lukien oireinen kammioiden toimintahäiriö, oireinen sepelvaltimotauti ja oireiset rytmihäiriöt) tai aiempi hoito täydellisillä kumulatiivisilla doksorubisiinin tai muiden antrasykliinien annoksilla.
18. Potilaat, joilla on akuutti tai krooninen graft-versus-host-disease (GvHD) tai jotka saavat immunosuppressiivista hoitoa GvHD:n hoitona tai ennaltaehkäisyaineena.
19. Aikaisempi hoito brentuksimabivedotiinilla.
20. Tunnettu hepatiitti B (määritelty B-hepatiitti B -pinta-antigeenin [HBsAg] reaktiiviseksi) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C -virus (määritelty HCV RNA:ksi [laadullinen] on havaittu) infektio.
21. Tiedetään olevan positiivinen ihmisen immuunikatovirukselle (HIV).
22. Koehenkilöt, jotka ovat raskaana tai imettävät.
23. Tunnettu yliherkkyys jollekin brentuksimabivedotiinin lääkevalmisteen sisältämälle apuaineelle, jollekin AD:n aineosalle, pembrolitsumabille, doksorubisiinille, dakarbatsiinille, filgrastiimille tai pegfilgrastiimille.
24. Hoito tutkittavan taudin hoitoon tarkoitetuilla kasvitieteellisillä valmisteilla (esim. yrttilisillä, perinteisillä kiinalaisilla lääkkeillä) 2 viikkoa ennen hoitoa.
25. Potilaat, jotka ovat saaneet elävän tai heikennetyn rokotteen 30 päivän aikana ennen hoitoa.
26. Potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus tai mikä tahansa muu sairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla 7 päivän sisällä (> 10 mg prednisonia vuorokaudessa) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 30 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaussteroidiannokset > 10 mg prednisonia ekvivalenttia päivässä ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole. a. Potilaat, joilla on tyypin I diabetes, kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvausta, ihosairaudet (kuten vitiligo, psoriaasi tai hiustenlähtö), jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa, tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta, voivat ilmoittautua.
27. Koehenkilöt, joille on tehty elinsiirto tai allogeeninen kantasolusiirto.