Brentuximab Vedotin e Pembrolizumab adattati alla PET in combinazione con doxorubicina e dacarbazina nel linfoma di Hodgkin classico

Criterio di inclusione:

1. Soggetti HL naïve al trattamento con stadio III, IV o stadio II di Ann Arbor con malattia bulky (>10 cm).
2. cHL confermato istologicamente secondo l'attuale classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (sclerosi nodulare, cellularità mista, ricco di linfociti, impoverito di linfociti, HL classico o non altrimenti specificato). UN. I soggetti che si iscrivono devono presentare un blocco tumorale per l'analisi. La disponibilità del tessuto deve essere confermata prima dell'arruolamento.
3. Malattia misurabile bidimensionale come documentata da immagini PET/TC o TC. Deve avere almeno una lesione > 15 mm (1,5 cm) nel diametro più lungo all'imaging della sezione trasversale, misurabile in 2 dimensioni perpendicolari alla TC (o RM) e FDG avido mediante PET.
4. Età 18 anni o più.
5. Un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a zero o uno.
6. I soggetti in età fertile devono presentare un risultato negativo al test di gravidanza per la beta gonadotropina corionica umana (β-hCG) nel siero o nelle urine entro 7 giorni prima della prima dose di brentuximab vedotin. I soggetti con risultati falsi positivi e la verifica documentata che il soggetto non è incinta sono idonei alla partecipazione. I soggetti non potenzialmente fertili sono coloro che sono in postmenopausa > 1 anno o che sono stati sottoposti a ovariectomia o isterectomia bilaterale.
7. Se sessualmente attivi in ​​un modo che potrebbe portare a una gravidanza, i soggetti in età fertile devono accettare di utilizzare 2 metodi contraccettivi efficaci durante lo studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti che possono generare figli e hanno partner in età fertile devono accettare di utilizzare 2 metodi contraccettivi efficaci durante lo studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti che possono generare figli devono anche essere disposti ad astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo.
8. Il soggetto o il suo rappresentante legalmente riconosciuto deve fornire il consenso informato scritto. L'abilità cognitiva sarà valutata secondo la politica CLN0547.

9. I seguenti dati di laboratorio di riferimento:

   • conta assoluta dei neutrofili ≥1500/μL a meno che non sia noto il coinvolgimento midollare di HL
   • conta piastrinica ≥75.000/μL
   • bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN) o ≤3 x ULN per i soggetti con malattia di Gilbert
   • velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) ≥30 ml/min/1,73 m2 utilizzando l'equazione dello studio Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) come applicabile
   • alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤3 x ULN o ≤5 x ULN se è documentato coinvolgimento epatico di HL
   • emoglobina ≥8 g/dL

Criteri di esclusione:

1. HL predominante nei linfociti nodulari.
2. Storia di un altro tumore maligno entro 3 anni prima della prima dose del farmaco in studio o qualsiasi evidenza di malattia residua da un tumore maligno precedentemente diagnosticato. Le eccezioni sono i tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es. OS a 5 anni ≥90%), come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ o Cancro uterino in stadio I. I soggetti con carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma prostatico localizzato o carcinoma in situ di qualsiasi tipo non sono esclusi se sono stati sottoposti a resezione completa.
3. - Precedente chemioterapia immunosoppressiva, radiazioni terapeutiche o qualsiasi immunoterapia (ad esempio, sostituzione di immunoglobuline, altre terapie con anticorpi monoclonali) entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio, a meno che la malattia di base non sia progredita durante il trattamento.
4. Trattamento precedente con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint.
5. Malattia cerebrale/meningea attiva correlata al tumore maligno di base, inclusi segni o sintomi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) o anamnesi di leucoencefalopatia multifocale progressiva. I soggetti con una storia di malattia cerebrale/meningea correlata al tumore maligno sottostante sono ammessi se è stata trattata una precedente malattia del sistema nervoso centrale.
6. Qualsiasi infezione virale, batterica o fungina attiva di grado 3 o superiore (secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] versione 4.03 del National Cancer Institute) entro 1 settimana prima della prima dose del farmaco in studio. È consentita la profilassi antimicrobica di routine.
7. Terapia in corso con altri agenti antineoplastici sistemici o sperimentali.
8. Radioterapia di consolidamento programmata.
9. Malattia polmonare interstiziale attiva che è sintomatica o può interferire con il rilevamento o la gestione della sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco.
10. Malattia polmonare di grado 3 o superiore non correlata a neoplasia sottostante.
11. Polmonite interstiziale idiopatica o capacità di diffusione del monossido di carbonio (aggiustata per l'emoglobina) <50% del previsto.
12. Anamnesi documentata di evento vascolare cerebrale (ictus o attacco ischemico transitorio), angina instabile, infarto del miocardio o sintomi cardiaci coerenti con la classe III-IV della New York Heart Association entro 6 mesi prima della prima dose di brentuximab vedotin. Vedi Appendice E
13. Soggetti con compromissione epatica di classe Child-Pugh B o C.
14. Altre gravi condizioni mediche di base che, a parere dello sperimentatore, comprometterebbero la capacità del soggetto di ricevere o tollerare il trattamento e il follow-up pianificati.
15. Malattia neurologica sintomatica che compromette le normali attività della vita quotidiana o richiede farmaci. Vedi Appendice G
16. Neuropatia sensoriale o motoria periferica di grado 2 o superiore al basale.
17. Frazione di eiezione ventricolare sinistra <45% o malattia cardiaca sintomatica (incluse disfunzione ventricolare sintomatica, malattia coronarica sintomatica e aritmie sintomatiche) o precedente trattamento con dosi cumulative complete di doxorubicina o altre antracicline.
18. Soggetti con malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) acuta o cronica o sottoposti a terapia immunosoppressiva come trattamento o profilassi contro la GvHD.
19. Precedente trattamento con brentuximab vedotin.
20. Anamnesi nota di epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o infezione da virus dell'epatite C attiva nota (definita come HCV RNA [qualitativo] rilevata).
21. Noto per essere positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
22. Soggetti in gravidanza o allattamento.
23. Ipersensibilità nota a qualsiasi eccipiente contenuto nella formulazione del farmaco di brentuximab vedotin, qualsiasi componente di AD, pembrolizumab, doxorubicina, dacarbazina, filgrastim o pegfilgrastim.
24. Trattamento con preparati botanici (ad es. integratori a base di erbe, medicine tradizionali cinesi) destinati a trattare la malattia in studio entro 2 settimane prima del trattamento.
25. Soggetti che hanno ricevuto un vaccino vivo o attenuato entro 30 giorni prima del trattamento.
26. - Soggetti con una malattia autoimmune attiva o qualsiasi altra condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi entro 7 giorni (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 30 giorni dall'inizio del trattamento. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topici e dosi di steroidi surrenalici sostitutivi >10 mg giornalieri equivalenti di prednisone. UN. È consentito l'arruolamento di soggetti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiede solo sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.
27. Soggetti che hanno ricevuto trapianto di organi o trapianto di cellule staminali allogeniche.