Eine Forschungsstudie zu den Auswirkungen von NNC0537-1482 bei Teilnehmern mit Herzinsuffizienz

Einschlusskriterien:

• Einholung der Einverständniserklärung vor allen studienbezogenen Aktivitäten. Als studienbezogene Tätigkeiten gelten alle Vorgänge, die im Rahmen der Studie durchgeführt werden, darunter auch Tätigkeiten zur Feststellung der Eignung für die Studie.
• Männer oder Frauen im nicht gebärfähigen Alter.
• Alter 40–75 Jahre (beide einschließlich) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Der Body-Mass-Index (BMI) liegt zwischen 18,5 und weniger als (<) 40 Kilogramm pro Quadratmeter (kg/m^2).
• Symptomatische Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse II-III).
• Stabile medizinische Standardtherapie bei Herzinsuffizienz mit leicht reduzierter Ejektionsfraktion/Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFmrEF/HFpEF), definiert durch:
• Keine Zugabe oder Entfernung von Natrium-Glukose-Cotransporter-2-Hemmern (SGLT2i), Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern (ACEIs), Angiotensin-Rezeptor-Blockern (ARBs), Betablockern (BBs), Kalziumkanalblockern oder Aldosteronantagonisten und keine wesentliche Änderung der Dosierung (größer oder gleich (≥) 100 % Erhöhung/Verringerung) bei mindestens 4 Wochen vor dem Screening.
• Unter einer Diuretikatherapie mindestens 2 Wochen vor dem Screening ohne wesentliche Änderung der Dosierung (≥ 50 % Erhöhung/Abnahme) und unter einer stabilen Diuretikatherapie mindestens 1 Woche vor dem Screening.
• Zu den stabilen Dosen (nicht im Titrationszeitraum) der medikamentösen Standardtherapie bei anderen Komorbiditäten
• Keine Krankenhauseinweisungen aufgrund von Herzinsuffizienz (HF) zwischen Screening (V1) und Randomisierung (V2), bestätigt bei der Randomisierung.
• Ejektionsfraktion des linken Ventrikels (LVEF) größer als (>) 40 Prozent (%), dokumentiert durch Echokardiographie beim Screening oder innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening, ohne Änderung des klinischen Status, was auf eine mögliche Verschlechterung der systolischen Funktion hindeutet.

UND mindestens eines der folgenden:

• N-terminales natriuretisches Pro-Typ-B-Peptid (NT-proBNP) ≥125 Pikogramm pro Milliliter (pg/ml) (für Teilnehmer mit Sinusrhythmus) oder NT-proBNP ≥375 pg/ml (für Teilnehmer mit anhaltendem/permanentem Vorhofflimmern) beim Screening und ≥1 der folgenden Punkte (dokumentiert durch Echokardiographie innerhalb von 12 Monaten vor oder bei der Vorführung):
• Septaler é <7 oder lateraler <10 oder durchschnittlicher E/é ≥10
• Systolischer Druck der Pulmonalarterie (PA) >35 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg)
• Vergrößerung des linken Vorhofs (LA) (Breite ≥3,8 Zentimeter (cm) oder Länge ≥5,0 cm oder Fläche ≥20,0 Quadratzentimeter (cm^2) oder Volumen ≥55 Milliliter (ml) oder linksatrialer Volumenindex (LAVI) ≥29 Milliliter pro Quadratmeter (ml/m^2)
• Linksventrikuläre Hypertrophie (LVH) mit Septumdicke oder hinterer Wanddicke ≥1,2 cm.
• Krankenhausaufenthalt mit der Primärdiagnose einer dekompensierten Herzinsuffizienz, die eine Behandlung mit intravenösen Schleifendiuretika innerhalb der letzten 12 Monate erfordert, und ≥2 der folgenden Symptome (dokumentiert durch Echokardiographie innerhalb von 12 Monaten vor oder beim Screening):
• Septaler é <7 oder lateraler <10 oder durchschnittlicher E/é ≥10
• PA-systolischer Druck >35 mmHg
• LA-Vergrößerung (Breite ≥3,8 cm oder Länge ≥5,0 cm oder Fläche ≥20,0 cm^2 oder Volumen ≥55 ml oder LAVI ≥29 ml/m^2)
• LVH mit Septumdicke oder hinterer Wanddicke ≥1,2 cm
• Fortlaufende Anwendung einer Diuretikatherapie für ≥ 30 Tage vor dem Screening.
• Mittlerer pulmonaler kapillarer Keildruck (PWP) ≥ 15 mmHg oder linksventrikulärer enddiastolischer Druck (LVEDP) ≥ 15 mmHg, dokumentiert während der Katheterisierung in Ruhe oder PA-diastolischer Druck, gemessen mit einem implantierbaren Monitor ≥ 15 mmHg oder PWP oder LVEDP ≥ 25 mmHg, dokumentiert während der Katheterisierung bei Belastung.

Ausschlusskriterien:

• Jede vorherige Echomessung des LVEF von weniger als oder gleich (≤) 40 % unter stabilen Bedingungen innerhalb der letzten 36 Monate.
• Frühere Teilnahme an dieser Studie (definiert als randomisiert).
• Laufende Behandlung mit einem Neprilysin-Inhibitor (einschließlich Angiotensin-Rezeptor-/Neprilysin-Inhibitor-Behandlung), Phosphodiesterase-5 (PDE5)-Inhibitoren oder Stimulatoren der löslichen Guanylatzyklase (sGC).
• Akutes Koronarsyndrom (ACS) (einschließlich Myokardinfarkt (MI)), Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke (TIA), Karotisoperation oder Angioplastie, Herzoperation, andere größere Herz-Kreislauf-Operationen oder dringende perkutane Koronarintervention innerhalb der 3 Monate vor dem Screening.
• Aktuelle akute dekompensierte Herzinsuffizienz, die eine verstärkte Therapie erfordert.
• Krankenhausaufenthalt innerhalb der letzten 90 Tage vor dem Screening mit Herzinsuffizienz als Hauptursache.
• Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Studienintervention(en) oder verwandte Produkte.
• Mögliche alternative Diagnosen, die nach Ansicht des Prüfarztes für die HF-Symptome des Teilnehmers (d. h. Dyspnoe, Müdigkeit) verantwortlich sein könnten, wie z. B. eine schwere Lungenerkrankung (einschließlich primärer pulmonaler Hypertonie, schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung), Anämie, Hypothyreose oder Fettleibigkeit.
• Systolischer Blutdruck außerhalb des Bereichs von 110–160 mmHg beim Screening oder bei der Randomisierung.
• Herzfrequenz außerhalb des Bereichs von 40–110 Schlägen pro Minute (Schläge pro Minute) beim Screening oder bei der Randomisierung.
• Orthostatische Hypotonie (definiert als Abfall des systolischen Blutdrucks um ≥ 20 mmHg oder Abfall des diastolischen Blutdrucks um ≥ 10 mmHg von der Rückenlage bis zum Stehen nach 3 Minuten beim Screening oder bei der Randomisierung).
• Atrioventrikulärer Block II oder III, QRS > 120 Millisekunden (ms) oder QTcF-Intervall > 450 ms bei Männern und > 470 ms bei Frauen oder andere klinisch signifikante abnormale Ergebnisse im Elektrokardiogramm (EKG), wie vom Prüfer beim Screening oder bei der Randomisierung beurteilt.
• Der Teilnehmer verfügt über einen Herzschrittmacher oder einen implantierbaren Kardioverter-Defibrillator (ICD), eine kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) oder ein linksventrikuläres Unterstützungsgerät (LVAD).
• Lebensbedrohliche oder unkontrollierte Dysrhythmie, einschließlich symptomatischer oder anhaltender ventrikulärer Tachykardie und Vorhofflimmern oder -flattern mit einer ventrikulären Ruhefrequenz von >110 Schlägen pro Minute beim Screening oder bei der Randomisierung.
• Signifikante Änderungen bei verschreibungspflichtigen Arzneimitteln (Dosis oder Häufigkeit) oder nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln zwischen Screening- und Randomisierungsbesuchen, gemäß Einschätzung des Prüfarztes.
• Blutspende, Plasmaspende oder Blutentnahme unter folgenden Umständen:
• 400 ml innerhalb der letzten 90 Tage vor dem Tag des Screenings
• 50 ml innerhalb der letzten 30 Tage vor dem Tag des Screenings.
• Koronare oder karotide Herzkrankheit oder Herzklappenerkrankung, die wahrscheinlich einen chirurgischen oder perkutanen Eingriff innerhalb der 3 Monate nach dem Screening erfordert.
• Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) ≥2-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN).
• Geschätzte glomeruläre Filtration (eGFR) <20 Milliliter pro Minute pro 1,73 Quadratmeter gemäß der CKD-EPI-Gleichung 2021.
• Anamnese oder Vorliegen einer anderen Krankheit (d. h. einschließlich bösartiger Erkrankungen) mit einer Lebenserwartung von <1 Jahr zum Zeitpunkt des Screenings.
• Insulin zur Behandlung von Diabetes Typ 1 oder Diabetes Typ 2 erhalten.
• Glykiertes Hämoglobin (HbA1c) von > 8,0 %, gemessen beim Screening.