Phase 2 Kombination von Melphalan/HDS via PHP + Tebentafusp zur Behandlung von metastasierendem Uvealmelanom

Einschlusskriterien:

• Patient ist am Tag der Unterschrift der Einwilligungserklärung ≥18 Jahre alt.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
• Histologisch oder zytologisch bestätigte Lebermetastase eines Uveamelanoms.
• HLA-A*02:01-positiver Status.
• Messbare Erkrankung mittels Computertomographie (CT) nach RECIST 1.1 mit mindestens einer Ziel-Läsion in der Leber.
• Patient wird als geeignet für PHP und Tebentafusp eingeschätzt.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Behandlung einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Falls der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, eine angemessene Verhütungsmethode während der Studie bis 150 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation anzuwenden. Hinweis: Enthaltsamkeit ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütungsmethode des Probanden ist.
• Männer im zeugungsfähigen Alter müssen der Verwendung einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 150 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie. Enthaltsamkeit ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütungsmethode des Probanden ist.
• Begrenzte extrahepatische Erkrankung wäre zunächst erlaubt, die mit stereotaktischer Körperbestrahlung (SBRT) oder chirurgischer Resektion vor Beginn von Tebentafusp behandelt werden kann. Dieses Konzept ähnelt der FOCUS-Studie – Definition von „behandelbarer“ begrenzter Erkrankung nach Ermessen des Prüfarztes.
• Fähigkeit, vor allen Studienverfahren eine schriftliche Einwilligungserklärung zu geben und zu verstehen.

Ausschlusskriterien:

• Lebenserwartung von weniger als 6 Monaten.
• Mehr als 50 % des Lebervolumens wird durch Tumor ersetzt, gemessen mittels MRT.
• Extrahepatische Erkrankung, gemessen mittels CT von Thorax, Abdomen und Becken. (Siehe Einschlusskriterium #10 oben für begrenzte behandelbare extrahepatische Erkrankung.)
• Vorgeschichte von Herzinsuffizienz, aktive Herzerkrankungen einschließlich instabiler Koronarsyndrome (instabile oder schwere Angina, kürzlicher Myokardinfarkt), signifikante Arrhythmien und schwere Klappenerkrankungen, die die Anwendung einer Vollnarkose ausschließen.
• Vorgeschichte oder Anzeichen einer klinisch signifikanten Lungenerkrankung, z.B. schwere COPD, die die Anwendung einer Vollnarkose ausschließen.
• Patienten, die aus irgendeinem Grund keine Vollnarkose erhalten können.
• Eingeschränkte Nierenfunktion, definiert als Serum-Kreatinin ≥1,5x obere Normgrenze (ULN) oder Kreatinin-Clearance < 40 ml/min, berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel.
• Eingeschränkte Leberfunktion (definiert als AST, ALT, Bilirubin >2,5*ULN und PT-INR >1,5) oder medizinische Vorgeschichte von Leberzirrhose (Child-Pugh-Klasse B oder C) oder Anzeichen von portaler Hypertonie durch Vorgeschichte, Endoskopie oder Radiologie.
• Hämoglobin <90 g/L oder Thrombozyten <100x10⁹/L oder Neutrophile <1,5x10⁹/L.
• Verwendung von Lebendimpfstoffen vier Wochen vor der letzten Studienbehandlung.
• Vorgeschichte schwerer Reaktionen auf Melphalan, Heparin oder Jodkontrastmittel. Patienten mit Jodkontrastmittel-Reaktionsvorgeschichte sind zugelassen, wenn der Patient mit Vorbehandlung behandelt wird, oder falls weiterhin problematisch, kann der behandelnde Arzt auf MRT TAP umstellen.
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), erworbenes Immundefektsyndrom (AIDS), Hepatitis B oder Hepatitis C.
• Aktive Autoimmunerkrankung oder dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, die eine aktive systemische immunsuppressive Behandlung erfordert. Typ-1-Diabetes, atopische Dermatitis und Hypothyreose sind hiervon ausgenommen.
• Ein Zustand, der eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (>10 mg tägliche Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments erfordert. Inhalative oder topische Steroide und adrenalersatzierende Dosen >10 mg tägliche Prednison-Äquivalente sind in Abwesenheit einer aktiven Autoimmunerkrankung erlaubt.
• Begleitende Therapie mit einer anderen Antikrebstherapie, gleichzeitige medizinische Bedingungen, die die Verwendung immunsuppressiver Medikamente erfordern (außer physiologischen (d.h. >10 mg) Steroid-Dosen oder wie in Ausschluss #14 angegeben) oder Verwendung anderer Prüfpräparate.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert.
• Schwanger oder stillend oder erwartet, innerhalb der projizierten Studiendauer, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 150 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, Kinder zu zeugen oder zu empfangen.
• Eine Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen eines Zustands, einer Therapie oder einer Laboranomalie, die die Studienergebnisse verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Studiendauer beeinträchtigen könnte oder nach Meinung des behandelnden Prüfarztes nicht im besten Interesse des Patienten liegt, an der Studie teilzunehmen.
• Vorherige Behandlung mit PHP oder Tebentafusp.