IPG7236 in Kombination mit Toripalimab bei Teilnehmern mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Vor Durchführung einer Studienprozedur muss eine schriftliche Einwilligungserklärung eingeholt werden.
2. Männer oder Frauen im Alter von 18 Jahren oder älter.
3. Histologisch oder zytologisch bestätigte fortgeschrittene oder rezidivierende maligne solide Tumoren, die metastasiert oder nicht resezierbar sind. (Die Probanden müssen Tumorgewebeschnitte aus den letzten 5 Jahren für CCR8-Expressionstests einreichen. Für Probanden ohne paraffineingebettete Gewebe kann eine Feinnadelaspirationsbiopsie durchgeführt werden. Probanden, die keine Tumorgewebeschnitte bereitstellen oder eine Biopsie durchführen lassen können, sind nur während der Dosis-Eskalationsphase einschlussfähig. Während der Dosis-Expansionsphase muss die CCR8-Positivität bekannt sein oder Tumorgewebeschnitte mit bestätigter CCR8-Expression bereitgestellt werden.)
4. Die Probanden müssen auf eine Standard-Antitumortherapie versagt haben oder diese nicht vertragen haben, oder es fehlt ein Standardbehandlungsschema, oder der Prüfarzt hält eine Standardtherapie derzeit für ungeeignet.
5. Gemäß den RECIST-1.1-Kriterien gibt es mindestens eine messbare Läsion.
6. Lebenserwartung ≥ 3 Monate.
7. Die Probanden müssen in der Lage sein, das orale Prüfpräparat zu schlucken.
8. Der ECOG-Leistungsstatus-Score beträgt 0 oder 1.

9. Ausreichende hämatologische und Organfunktion mit folgenden Laborwerten:

   1. Hämatologie: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L; Thrombozytenzahl ≥ 75×10⁹/L; Hämoglobin ≥ 9 g/dL; Lymphozyten ≥ 0,8×10⁹/L;
   2. Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance berechnet nach Cockcroft-Gault ≥ 50 mL/min oder Serumkreatinin ≤ 1,5× oberer Grenzwert (ULN);
   3. Leberfunktion: Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3×ULN, oder ≤ 5×ULN bei Probanden mit Lebermetastasen; Gesamtbilirubin ≤ 1,5×ULN, oder ≤ 3×ULN bei Probanden mit Gilbert-Syndrom oder genetisch äquivalenten Zuständen;
   4. Gerinnung: Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5× oberer Grenzwert (ULN).
10. Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, alle geplanten Besuche, Behandlungen, Labortests und andere Studienanforderungen einzuhalten.
11. Männliche und weibliche Teilnehmer mit Fortpflanzungspotenzial, die heterosexuellen Geschlechtsverkehr haben, müssen sich einverstanden erklären, zuverlässige Verhütungsmethoden (hormonell, Barrieremethoden oder Enthaltsamkeit usw.) während der Studiendauer und mindestens 4 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments anzuwenden (siehe Anhang 13.1 des Protokolls).

Ausschlusskriterien:

1. Primäre maligne Tumoren des Zentralnervensystems oder maligne Tumoren im Zusammenhang mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
2. Frühere Anwendung von CCR8-zielgerichteter Therapie.

3. Erhielt folgende Behandlungen innerhalb des angegebenen Zeitrahmens:

   1. Geplante größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosisverabreichung (ausgenommen kleinere Eingriffe wie Gefäßzugangsanlage, gastrointestinale/biliäre Stentimplantation oder Biopsie);
   2. Immuntherapie oder biologische Therapie verabreicht innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung;
   3. Chemotherapie <21 Tage vor der ersten Dosis, oder Mitomycin oder Nitrosoharnstoffe < 42 Tage vorher, oder orale Fluoropyrimidine < 14 Tage vorher;
   4. Zielgerichtete Kleinstmolekültherapie oder traditionelle chinesische Medizin mit Antitumorindikationen verabreicht innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis;
   5. Hormontherapie oder andere adjuvante Therapien sind nicht erlaubt, wenn sie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis begonnen wurden. Ausnahmen: Anti-Östrogen-Therapie, Bisphosphonate, RANKL-monoklonale Antikörper, Somatostatin-Analoga und Leuprorelin sind erlaubt, wenn sie ≥ 14 Tage vor der ersten Dosis begonnen wurden.
   6. Strahlentherapie verabreicht innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis, oder palliative Bestrahlung innerhalb von 14 Tagen vorher. Ausnahme: Palliative Bestrahlung (z.B. zur Analgesie) kann während der Studienmedikamentenverabreichungsphase durchgeführt werden, vorausgesetzt, sie ist während der DLT-Beobachtungsperiode nicht erlaubt, alle zuvor durch Strahlentherapie induzierten unerwünschten Ereignisse auf Grad <2 abgeklungen sind und die Bestrahlung nicht auf die Zielläsion gerichtet war.
   7. Andere Prüf- oder Behandlungen verabreicht innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis;
   8. Jede frühere allogene Gewebe-/Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation;
4. Frühere behandlungsbedingte Toxizität ist noch nicht auf ein Niveau von ≤1 gemäß National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v6.0 oder auf die in den Einschluss-/Ausschlusskriterien angegebenen Level abgeklungen (außer bei Sicherheitsrisiken, die der Prüfarzt als nicht signifikant erachtet, wie Alopezie, Grad-2-periphere Neuropathie, Hypothyreose oder Hyperthyreose, oder andere durch Hormonersatztherapie gut kontrollierte endokrine Störungen).
5. In Kombination mit anderen aktiven Malignomen (ausgenommen Basalzellkarzinom der Haut, Zervixkarzinom in situ oder oberflächlicher Blasenkrebs ohne Krankheitsnachweis nach potenziell kurativer Behandlung; für andere Patienten mit früheren malignen Tumoren, die länger als 3 Jahre krankheitsfrei überlebt haben, sind sie ebenfalls (akzeptabel).
6. Immunvermittelte unerwünschte Ereignisse (irAEs) von Grad ≥3 oder solche, die zum Therapieabbruch während früherer Immuntherapie führten, oder Grad-≥2-immunn vermittelte Myokarditis, oder Therapieabbruch aufgrund allergischer oder infusionsbedingter Reaktionen.
7. Diagnose von primärer oder erworbener Immundefizienz, oder Erhalt von systemischen Glukokortikoiden oder einer anderen Form immunsuppressiver Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis. Ausnahmen: intraokulare, intranasale, intraartikuläre, inhalative oder systemische Glukokortikoide (Prednisondosis ≤10 mg/Tag oder Äquivalent, oder Dosen für Nebennierenersatztherapie), sowie eine Einzeldosis immunsuppressiver Medikation zur Kontrastmittelallergieprophylaxe (wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt).
8. Anamnese einer Autoimmunerkrankung, die systemische Therapie erforderte, oder aktive Autoimmunerkrankungen (d.h. erfordern Glukokortikoide oder immunsuppressive Mittel zur Krankheitskontrolle) innerhalb von 2 Jahren vor Studienbeginn sind einschlussfähig, vorausgesetzt, sie erfordern keine immunsuppressive Therapie für Zustände wie Typ-1-Diabetes mellitus, Vitiligo, Psoriasis, Hypothyreose oder Hyperthyreose.
9. Bekannte schwere oder lebensbedrohliche allergische Reaktionen auf humanisierte monoklonale Antikörper (mAbs) oder intravenöse Immunglobulin (Ig)-Präparate; bekannte Überempfindlichkeit gegen ein Prüfpräparat, seine Analoga oder Hilfsstoffe.
10. Unbehandelte Hirnmetastasen, Meningealkarzinose oder Rückenmarkkompression, die nicht definitiv mit Operation oder Strahlentherapie behandelt wurden. (Patienten mit Hirnmetastasen, die nach vorheriger Behandlung stabilisiert und symptomfrei sind und keine hochdosierte Steroidtherapie erhalten haben, sind einschlussfähig.)
11. Unkontrollierte oder intravenöse antimikrobielle Therapie erfordernde aktive bakterielle, pilzliche oder virale Infektionen.

12. Aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)- und/oder Hepatitis-C-Virus (HCV)- und/oder HIV-Infektion:

    1. Teilnehmer müssen negativ für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) sein.
    2. Für HCV-Antikörper-positive Probanden muss die HCV-RNA-Quantifizierung unter der Nachweisgrenze des Forschungszentrums liegen.
    3. HIV-Test muss beim Screening negativ sein;
13. Verabreichung von Lebend- oder Lebend-attenuierten Impfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis (inaktivierte Impfstoffe, virale Vektorimpfstoffe und mRNA-Impfstoffe sind erlaubt; saisonale Impfungen sollten vor der ersten Dosis abgeschlossen sein).
14. Der Serum-Schwangerschaftstest ist innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis positiv.
15. Stillende weibliche Probanden.
16. Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung oder schwere Strahlenpneumonitis (ausgenommen lokalisierte Strahlenpneumonitis), die Glukokortikoidtherapie erfordert.
17. Patienten mit klinisch unkontrollierbarem Aszites oder Pleuraerguss werden vom Prüfarzt als nicht einschlussfähig erachtet.
18. Symptomatische kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankung; Unfall/Schlaganfall oder Myokardinfarkt (MI), instabile Angina pectoris, kongestive Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder höher) oder schwere Arrhythmien, die innerhalb von 6 Monaten vor Einschluss nicht medikamentös kontrolliert wurden; mittleres, herzfrequenzkorrigiertes QT-Intervall nach Fridericia (QTcF) ≥470 ms.
19. Jeglicher medizinische oder soziale Zustand, der Probanden höheren Risiken aussetzen, die Compliance beeinträchtigen oder die Interpretation von Sicherheits- oder anderen klinischen Studiendaten erschweren könnte.