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Orales Pirfenidon für die Lungenfibrose des Hermansky-Pudlak-Syndroms

14. September 2017 aktualisiert von: William Gahl, M.D.

Therapeutische klinische Studie mit oralem Pirfenidon für die Lungenfibrose des Hermansky-Pudlak-Syndroms

Das Hermansky-Pudlak-Syndrom (HPS) ist eine Erbkrankheit, die zu verminderter Pigmentierung (okulokutaner Albinismus), Blutungsproblemen aufgrund einer Blutplättchenanomalie (Plättchenspeicherpooldefekt) und Speicherung einer abnormalen Fett-Eiweiß-Verbindung (lysosomale Ansammlung von Ceroid-Lipofuszin) führt ).

Die Krankheit kann eine schlechte Funktion der Lunge, des Darms, der Nieren oder des Herzens verursachen. Die schwerwiegendste Komplikation der Krankheit ist Lungenfibrose und führt typischerweise bei Patienten im Alter von 40 bis 50 Jahren zum Tod. Die Störung ist in Puerto Rico weit verbreitet, wo viele der klinischen Forschungsstudien zu dieser Krankheit durchgeführt wurden. Weder das volle Ausmaß der Krankheit noch die grundlegende Ursache der Krankheit sind bekannt. Es gibt keine bekannte Behandlung für HPS.

Das Medikament Pirfenidon blockiert den biochemischen Prozess der Entzündung und es wurde berichtet, dass es Lungenfibrose in tierischen Systemen verlangsamt oder umkehrt.

In dieser Studie werden Forscher bis zu 40 HPS-Patienten auswählen, bei denen Lungenfibrose diagnostiziert wurde. Die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip in 2 Gruppen eingeteilt. Die Patienten wissen nicht, ob sie Pirfenidon oder eine Placebo-"Zuckerpille" einnehmen.

  1. Gruppe eins werden Patienten sein, die Pirfenidon erhalten.
  2. Gruppe zwei sind Patienten, die eine Placebo-"Zuckerpille" erhalten.

Die wichtigste Ergebnismessung der Therapie wird eine Veränderung der Lungenfunktion (erzwungene Vitalkapazität) sein. Erweist sich eine Therapie als wirksamer als die andere, wird die Studie abgebrochen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Das Hermansky-Pudlak-Syndrom (HPS) ist eine seltene autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die aus okulokutanem Albinismus und einem Thrombozytenspeicherpooldefekt besteht. Die schwerwiegendste Komplikation dieser in Puerto Rico häufig vorkommenden Erkrankung ist die Lungenfibrose, die im Allgemeinen im vierten oder fünften Lebensjahrzehnt tödlich verläuft. Es gibt keine Behandlung für die Lungenerkrankung HPS, die der idiopathischen Lungenfibrose ähnelt. Ein Medikament namens Pirfenidon hat jedoch in Tiermodellen für Lungenfibrose antifibrotische Wirkungen. Pirfenidon ist ein IND-Medikament, das ursprünglich von Marnac, Inc. bereitgestellt wurde; InterMune, Inc. hält jetzt die Lizenz. Pirfenidon hemmt die Zytokin-induzierte Entzündung. Zu den berichteten Nebenwirkungen gehören Magen-Darm-Störungen, Hautausschlag bei Lichtempfindlichkeit und Herzklopfen. Zwischen 1997 und 2001 führten wir eine randomisierte, placebokontrollierte Studie nach diesem Protokoll durch, die Pirfenidon als sicher und wirksam erwies, wenn es mit einem Modell mit wiederholten Messungen analysiert wurde. Unter Verwendung eines Zufallskoeffizientenmodells waren die Daten jedoch nur in der eingeschränkten Gruppe von Probanden endgültig, deren anfängliche forcierte Vitalkapazität größer als 50 % der Vorhersage war. Da die Analyse wiederholter Messungen a priori als optimales Modell gewählt worden war, stoppte das DSMB die Studie und ordnete an, dass alle Patienten Pirfenidon erhalten sollten. (Von den 23 ursprünglichen Patienten erhalten 3 immer noch Pirfenidon im Rahmen dieses Protokolls.)

Um die Wirksamkeit von Pirfenidon nachzuweisen, führen wir jetzt eine blockrandomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie mit bis zu 40 HPS-Patienten durch, deren forcierte Vitalkapazität 51-85 % der vorhergesagten beträgt. Für jeden Patienten, der zufällig der Placebo-Gruppe zugeteilt wurde, erhalten zwei Patienten Pirfenidon. Die Patienten stammen größtenteils aus der puertoricanischen Bevölkerung und werden gleichzeitig in das klinische Protokoll 95-HG-193 aufgenommen. Sie werden alle 4 Monate für 2-3 Tage in das NIH Clinical Center aufgenommen. Die primäre Wirksamkeitsvariable ist die Veränderung der forcierten Vitalkapazität, die bei jeder Aufnahme bestimmt wird. Sekundäre Wirksamkeitsvariablen werden ebenfalls untersucht. Ein CT-Scan des Brustkorbs und eine Knochendichtemessung werden durchgeführt. Nach 4 Jahren Patientenrekrutierung wurden 35 Patienten aufgenommen; Der ursprüngliche statistische Analyseplan (SAP) sah die Aufnahme von 39 Patienten innerhalb eines Jahres vor. Das NHGRI DSMB überarbeitete den ursprünglichen SAP, um 12 Monate nach Aufnahme von 30 Patienten, d. h. im Mai 2009, eine vorläufige Datenanalyse durchzuführen. Diese Analyse führte dazu, dass die Studie aufgrund von Sinnlosigkeit eingestellt wurde. Dieses Protokoll wird jedoch weiterhin Pirfenidon für die drei noch im ursprünglichen Protokoll aufgenommenen Patienten und für alle mit Pirfenidon behandelten Patienten bereitstellen, die sich einer Lungenspülung unterziehen, um uns bei der Bestimmung der Auswirkungen von Pirfenidon auf das Zytokinprofil von Alveolarmakrophagen zu unterstützen. Die Spülungen würden die Registrierung in einem separaten Protokoll erfordern. Das Behandlungsmedikament wird bei allen Placebo-Patienten und bei Pirfenidon-Patienten, die nicht beabsichtigen, sich für das Lavage-Protokoll anzumelden, sofort abgesetzt. Die Behandlung mit Pirfenidon wird unmittelbar nach der Lavage bei Patienten beendet, die in das Lavage-Protokoll 04-HG-0211 aufgenommen wurden. Alle Patienten werden eingeladen, weiterhin jährlich zum NIH zu kommen, gemäß dem HPS Natural History Protocol, 95-HG-0193.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

35

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Vereinigte Staaten, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

  • EINSCHLUSSKRITERIEN

Für den Teil des Protokolls, der die Fortsetzung der Pirfenidon-Behandlung beinhaltet, sind die Kriterien einfach die vorherige Aufnahme in 97-HG-0085.

Für die Aufnahme in die neue klinische Studie umfassen die Einschlusskriterien die Aufnahme in das Protokoll 95-HG-0193, „Clinical and Basic Investigations into Hermansky-Pudlak Syndrome“. Dies selbst erfordert eine HPS-Diagnose auf molekularer Grundlage oder den elektronenmikroskopischen Nachweis eines Mangels an Blutplättchen-Density-Bodys. Darüber hinaus müssen Patienten für Protokoll 97-HG-0085:

  • Über 18 Jahre alt sein.
  • Haben Sie eine FVC von mehr als 50 Prozent und weniger als oder gleich 85 Prozent des vorhergesagten ODER einen Hämoglobin-korrigierten DL(co) von mehr als 35 Prozent und weniger als oder gleich 80 Prozent des vorhergesagten ohne Anzeichen einer Lungenembolie.
  • Beweise für eine reduzierte Belastungstoleranz, die länger als eine Woche anhält, entweder auf dem Respiratory Questionnaire des St. George's Hospital oder auf der Dyspnea Perception Scale.
  • FEV(1)/FVC größer als 80 Prozent des Sollwerts nach Bronchodilatatoren.
  • Kein Hinweis auf eine Verbesserung der Lungenfibrose innerhalb des letzten Jahres, definiert als eine um 10 Prozent erhöhte FVC oder eine um 15 Prozent erhöhte DL(co).
  • Gehstrecke größer oder gleich 150 Meter (492 Fuß) mit Sauerstoffsättigung größer oder gleich 83 Prozent bei kleiner oder gleich 6 l/min. Sauerstoff während des 6-Minuten-Gehtests (6MWT).
  • Seien Sie verfügbar, bereit und in der Lage, drei Jahre lang alle 4 Monate zur Aufnahme in das NIH Clinical Center zu kommen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN

  • Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Umweltexposition, von der bekannt ist, dass sie Lungenfibrose verursacht (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Medikamente, Asbest, Beryllium, Strahlung, Hausvögel).
  • Eine Erklärung für andere interstitielle Lungenerkrankungen als HPS, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Bestrahlung, Sarkoidose, Hypersensitivitäts-Pneumonitis, Bronchiolitis obliterans organisierende Lungenentzündung, Krebs.
  • Diagnose einer Bindegewebserkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Sklerodermie, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoider Arthritis.
  • Aufnahme in eine Warteliste für Lungentransplantationen.
  • Schwangerschaft oder Stillzeit
  • Zigarettenrauchen in den letzten 6 Monaten
  • Vorgeschichte von Ethanolmissbrauch oder Freizeitdrogenkonsum in den letzten zwei Jahren
  • Geschichte des humanen Immunschwächevirus (HIV) oder einer chronischen viralen Hepatitis-Infektion
  • Chronischer Gebrauch von hochdosierten Steroiden (mehr als 10 mg Prednison/Tag)
  • Vorherige Anwendung von Pirfenidon
  • Verwendung eines der folgenden Arzneimittel innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung: Prüftherapie, andere zytotoxische/immunsuppressive Mittel als Kortikosteroide (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Azathioprin, Cyclosphosphamid, Methotrexat, Cyclosporin); Zytokinmodulatoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Etanercept und Infliximab); Therapien zur Behandlung von Lungenfibrose (einschließlich, aber nicht beschränkt auf D-Penicillamin, Colchicin, Interferon Gamma-1b, Bosentan, N-Acetylcystein
  • Jede schwere medizinische Komplikation, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierte Krampfanfälle, wiederholte vorübergehende ischämische Attacken, anomaler Geisteszustand, schwere Ataxie, unkontrollierte Migräne, Diplopie, wiederholte Episoden von Synkopen, unbehandelte klinische Depression, kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt (letzte 6 Monate), Instabilität Angina pectoris, klinisch relevante Arrhythmien, unkontrollierte Hypotonie oder Hypertonie (systolischer Blutdruck unter 80 oder über 180 mmHg), Myokarditis, Hepatomegalie (Leber mehr als 3 cm unterhalb des rechten Rippenbogens), glomeruläre Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 35 ml/min/1,73 m2, Pankreatitis, toxische Thyreoiditis, Malignität (außer Basalzellkarzinom)
  • Medikamente mit einer hohen Häufigkeit lebensbedrohlicher Nebenwirkungen
  • Signifikante Laboranomalien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Serumkaliumwerte unter 3,0 oder über 5,4 mEq/L, SGPT über 100 U/L, CK über 700 U/L, Hämoglobin unter 9,0 g/dL, Thrombozyten unter 70 k/mm3, Leukozytenzahl kleiner als 2,0 k/Mikroliter oder Cholesterin größer als 400 mg/dL.
  • Für Frauen im gebärfähigen Alter, das Fehlen einer wirksamen Methode zur Empfängnisverhütung.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Vervierfachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Aktiver Komparator: Pirfenidon
Die Probanden erhielten dreimal täglich 801 mg Pirfenidon (3 Tabletten mit je 267 mg).
Arzneimittel: Pirfenidon
Behandlung mit Pirfenidon 801 mg (3 Tabletten zu je 267 mg), dreimal täglich.
Andere Namen:
  • Esbriet
  • Dekar
Placebo-Komparator: Placebo
Die Probanden erhielten dreimal täglich ein Placebo (3 Pillen).
Arzneimittel: Placebo
Placebo (3 Pillen), dreimal täglich.
Andere Namen:
  • Inaktives passendes Placebo

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Veränderung der forcierten Vitalkapazität (36 Monate)
Zeitfenster: Gemessen zu Studienbeginn und nach 36 Monaten
Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei der Messung der forcierten Vitalkapazität (FVC) nach 36 Monaten. FVC ist das Luftvolumen, das nach vollständiger Inspiration zwangsweise aus der Lunge geblasen werden kann. FVC wird als Prozentsatz des vorhergesagten Volumens aufgezeichnet (das vorhergesagte FVC-Volumen wird basierend auf Größe, Alter, Geschlecht und Gewicht des Probanden berechnet).
Gemessen zu Studienbeginn und nach 36 Monaten

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Veränderung der forcierten Vitalkapazität (12 Monate)
Zeitfenster: Gemessen zu Studienbeginn und nach 12 Monaten
Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei der Messung der forcierten Vitalkapazität (FVC) nach 12 Monaten. FVC ist das Luftvolumen, das nach vollständiger Inspiration zwangsweise aus der Lunge geblasen werden kann. FVC wird als Prozentsatz des vorhergesagten Volumens aufgezeichnet (das vorhergesagte FVC-Volumen wird basierend auf Größe, Alter, Geschlecht und Gewicht des Probanden berechnet).
Gemessen zu Studienbeginn und nach 12 Monaten
Veränderung der Gesamtlungenkapazität (36 Monate)
Zeitfenster: Gemessen zu Studienbeginn und nach 36 Monaten
Veränderung der Gesamtlungenkapazität (TLC) gegenüber dem Ausgangswert, gemessen nach 36 Monaten. TLC ist das Volumen in der Lunge bei maximaler Inflation. TLC wird als Prozentsatz des vorhergesagten Volumens basierend auf Größe, Alter, Geschlecht und Gewicht des Probanden aufgezeichnet.
Gemessen zu Studienbeginn und nach 36 Monaten
Veränderung der Gesamtlungenkapazität (12 Monate)
Zeitfenster: Gemessen zu Studienbeginn und nach 12 Monaten
Veränderung der Gesamtlungenkapazität (TLC) gegenüber dem Ausgangswert, gemessen nach 12 Monaten. TLC ist das Volumen in der Lunge bei maximaler Inflation. TLC wird als Prozentsatz des vorhergesagten Volumens basierend auf Größe, Alter, Geschlecht und Gewicht des Probanden aufgezeichnet.
Gemessen zu Studienbeginn und nach 12 Monaten
Veränderung der angepassten Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (36 Monate)
Zeitfenster: Gemessen zu Studienbeginn und nach 36 Monaten
Veränderung der angepassten Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCOa) gegenüber dem Ausgangswert, gemessen nach 36 Monaten. DLCOa misst die Gasaufnahme während einer einzelnen Inspiration in einer Standardzeit, angepasst an die Hämoglobinwerte des Probanden.
Gemessen zu Studienbeginn und nach 36 Monaten
Veränderung der angepassten Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (12 Monate)
Zeitfenster: Gemessen zu Studienbeginn und nach 12 Monaten
Veränderung der angepassten Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCOa) gegenüber dem Ausgangswert, gemessen nach 12 Monaten. DLCOa misst die Gasaufnahme während einer einzelnen Inspiration in einer Standardzeit, angepasst an die Hämoglobinwerte des Probanden.
Gemessen zu Studienbeginn und nach 12 Monaten
Veränderung im 6-Minuten-Gehtest (36 Monate)
Zeitfenster: Gemessen zu Studienbeginn und nach 36 Monaten
Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des 6-Minuten-Gehtests (6MWT) nach 36 Monaten. Der 6MWT misst die Strecke, die ein Patient innerhalb von sechs Minuten schnell auf einer ebenen, harten Oberfläche zurücklegen kann.
Gemessen zu Studienbeginn und nach 36 Monaten
Veränderung im 6-Minuten-Gehtest (12 Monate)
Zeitfenster: Gemessen zu Studienbeginn und nach 12 Monaten
Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des 6-Minuten-Gehtests (6MWT) nach 12 Monaten. Der 6MWT misst die Strecke, die ein Patient innerhalb von sechs Minuten schnell auf einer ebenen, harten Oberfläche zurücklegen kann.
Gemessen zu Studienbeginn und nach 12 Monaten

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

William Gahl, M.D.

Mitarbeiter

National Human Genome Research Institute (NHGRI)

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. September 2005

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. September 2009

Studienabschluss (Tatsächlich)

9. Mai 2016

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

3. November 1999

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

3. November 1999

Zuerst gepostet (Schätzen)

4. November 1999

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

16. Oktober 2017

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

14. September 2017

Zuletzt verifiziert

1. September 2017

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 970085
  • 97-HG-0085

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