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Pirfenidone orale per la fibrosi polmonare della sindrome di Hermansky-Pudlak

14 settembre 2017 aggiornato da: William Gahl, M.D.

Sperimentazione clinica terapeutica del pirfenidone orale per la fibrosi polmonare della sindrome di Hermansky-Pudlak

La sindrome di Hermansky-Pudlak (HPS) è una malattia ereditaria che provoca una diminuzione della pigmentazione (albinismo oculocutaneo), problemi di sanguinamento dovuti a un'anomalia piastrinica (difetto del pool di accumulo piastrinico) e accumulo di un composto grasso-proteico anomalo (accumulo lisosomiale di ceroide lipofuscina ).

La malattia può causare un cattivo funzionamento dei polmoni, dell'intestino, dei reni o del cuore. La complicanza più grave della malattia è la fibrosi polmonare e tipicamente causa la morte nei pazienti di età compresa tra 40 e 50 anni. Il disturbo è comune a Porto Rico, dove sono stati condotti molti degli studi di ricerca clinica sulla malattia. Non si conosce né l'estensione completa della malattia né la causa di base della malattia. Non esiste un trattamento noto per l'HPS.

Il farmaco pirfenidone blocca il processo biochimico dell'infiammazione ed è stato segnalato per rallentare o invertire la fibrosi polmonare nei sistemi animali.

In questo studio i ricercatori selezioneranno fino a 40 pazienti HPS con diagnosi di fibrosi polmonare. I pazienti saranno divisi casualmente in 2 gruppi. I pazienti non sapranno se stanno assumendo pirfenidone o una "pillola di zucchero" placebo.

  1. Il primo gruppo sarà composto da pazienti che riceveranno pirfenidone.
  2. Il secondo gruppo sarà composto da pazienti che riceveranno una "pillola di zucchero" placebo

La principale misura del risultato della terapia sarà un cambiamento nella funzione polmonare (capacità vitale forzata). Lo studio verrà interrotto se una terapia si dimostrerà più efficace dell'altra.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

La sindrome di Hermansky-Pudlak (HPS) è una rara malattia autosomica recessiva costituita da albinismo oculocutaneo e da un difetto del pool di stoccaggio piastrinico. La complicanza più grave di questo disturbo, comune a Porto Rico, è la fibrosi polmonare, generalmente fatale nella quarta o quinta decade. Non esiste alcun trattamento per la malattia polmonare dell'HPS, che assomiglia alla fibrosi polmonare idiopatica. Tuttavia, un farmaco chiamato pirfenidone ha effetti antifibrotici nei modelli animali di fibrosi polmonare. Il pirfenidone è un farmaco IND inizialmente fornito da Marnac, Inc.; InterMune, Inc., detiene ora la licenza. Il pirfenidone inibisce l'infiammazione indotta dalle citochine. Gli effetti collaterali riportati includono disturbi gastrointestinali, eruzione cutanea di fotosensibilità e palpitazioni. Tra il 1997 e il 2001, abbiamo eseguito uno studio randomizzato, controllato con placebo nell'ambito di questo protocollo che ha trovato il pirfenidone sicuro ed efficace quando analizzato utilizzando un modello di misure ripetute. Utilizzando un modello a coefficienti casuali, tuttavia, i dati erano definitivi solo nel gruppo ristretto di soggetti la cui capacità vitale forzata iniziale era superiore al 50% del previsto. Poiché l'analisi a misure ripetute era stata scelta a priori come modello ottimale, il DSMB ha interrotto lo studio e ha ordinato a tutti i pazienti di ricevere pirfenidone. (Dei 23 pazienti originali, 3 stanno ancora ricevendo pirfenidone nell'ambito di questo protocollo.)

Ora, per dimostrare l'efficacia del pirfenidone, stiamo conducendo uno studio randomizzato in blocco, controllato con placebo, in doppio cieco che coinvolge fino a 40 pazienti con HPS la cui capacità vitale forzata è del 51-85% del previsto. Per ogni paziente assegnato in modo casuale al gruppo placebo, due riceveranno pirfenidone. I pazienti provengono in gran parte dalla popolazione portoricana e sono contemporaneamente arruolati nel protocollo clinico 95-HG-193. Sono ammessi al Centro clinico NIH per ricoveri di 2-3 giorni ogni 4 mesi. La variabile primaria di efficacia è la variazione della capacità vitale forzata, determinata ad ogni ricovero. Vengono esaminate anche le variabili secondarie di efficacia. Vengono eseguite una TAC del torace e una densitometria ossea. Dopo 4 anni di arruolamento dei pazienti, sono stati arruolati 35 pazienti; il piano di analisi statistica originale (SAP) prevedeva l'arruolamento di 39 pazienti entro un anno. L'NHGRI DSMB ha rivisto il SAP originale per eseguire un'analisi provvisoria dei dati 12 mesi dopo l'arruolamento di 30 pazienti, ovvero nel maggio del 2009. Quell'analisi ha ordinato allo studio di interrompersi a causa della futilità. Tuttavia, questo protocollo continuerà a fornire pirfenidone ai tre pazienti del protocollo originale ancora arruolati e a tutti i pazienti trattati con pirfenidone che scelgono di sottoporsi a lavaggio polmonare per aiutarci a determinare gli effetti del pirfenidone sul profilo delle citochine dei macrofagi alveolari. I lavaggi richiederebbero l'iscrizione a un protocollo separato. Il trattamento farmacologico verrà interrotto immediatamente per tutti i pazienti trattati con placebo e per i pazienti con pirfenidone che non intendono iscriversi al protocollo di lavaggio. Il trattamento con pirfenidone verrà interrotto subito dopo l'esecuzione del lavaggio sui pazienti che si iscrivono al protocollo di lavaggio, 04-HG-0211. Tutti i pazienti saranno invitati a continuare a venire al NIH ogni anno secondo il protocollo di storia naturale HPS, 95-HG-0193.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

35

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

  • CRITERIO DI INCLUSIONE

Per la parte del protocollo che prevede la prosecuzione del trattamento con pirfenidone, i criteri sono semplicemente la precedente iscrizione in 97-HG-0085.

Per l'arruolamento nella nuova sperimentazione clinica, i criteri di inclusione prevedono l'arruolamento nel protocollo 95-HG-0193, "Clinical and Basic Investigations into Hermansky-Pudlak Syndrome". Questo stesso richiede una diagnosi di HPS basata su motivi molecolari o la dimostrazione al microscopio elettronico della carenza di corpi densi piastrinici. Inoltre, per il protocollo 97-HG-0085, i pazienti devono:

  • Avere più di 18 anni.
  • Avere una FVC maggiore del 50% e minore o uguale all'85% del previsto OPPURE una DL(co) corretta per l'emoglobina maggiore del 35% e minore o uguale all'80% del previsto, senza evidenza di embolia polmonare.
  • Avere prove di una ridotta tolleranza all'esercizio che duri più di una settimana sul questionario respiratorio del St. George's Hospital o sulla scala di percezione della dispnea.
  • FEV(1)/FVC superiore all'80% del predetto dopo broncodilatatori.
  • Nessuna evidenza di miglioramento della fibrosi polmonare nell'ultimo anno definita come FVC aumentata del 10% o DL(co) aumentata del 15%.
  • Distanza percorsa maggiore o uguale a 150 metri (492 piedi) con saturazione di ossigeno maggiore o uguale all'83 percento su minore o uguale a 6 L/min. di ossigeno durante il 6-Minute Walk Test (6MWT).
  • Essere disponibile, disposto e in grado di venire al Centro clinico NIH per l'ammissione ogni 4 mesi per tre anni.

CRITERI DI ESCLUSIONE

  • Storia di esposizione ambientale clinicamente significativa nota per causare fibrosi polmonare (inclusi ma non limitati a farmaci, amianto, berillio, radiazioni, uccelli domestici).
  • Una spiegazione per la malattia polmonare interstiziale diversa dall'HPS, incluse ma non limitate a radiazioni, sarcoidosi, polmonite da ipersensibilità, bronchiolite obliterante che organizza la polmonite, cancro.
  • Diagnosi di qualsiasi malattia del tessuto connettivo inclusi ma non limitati a sclerodermia, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide.
  • Inserimento in una lista d'attesa per il trapianto di polmone.
  • Gravidanza o allattamento
  • Fumo di sigaretta negli ultimi 6 mesi
  • Storia di abuso di etanolo o uso di droghe ricreative negli ultimi due anni
  • Storia di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione da epatite virale cronica
  • Uso cronico di steroidi ad alte dosi (superiori a 10 mg di prednisone/giorno)
  • Uso precedente di pirfenidone
  • Uso di uno qualsiasi dei seguenti entro 28 giorni dall'arruolamento: terapia sperimentale, agenti citotossici/immunosoppressori diversi dai corticosteroidi (inclusi ma non limitati a azatioprina, ciclosfosfamide, metotrexato, ciclosporina); modulatori di citochine (inclusi ma non limitati a etanercept e infliximab); terapie mirate al trattamento della fibrosi polmonare (compresi ma non limitati a D-penicillamina, colchicina, interferone gamma-1b, bosentan, N-acetilcisteina
  • Qualsiasi grave complicazione medica, inclusi ma non limitati a convulsioni incontrollate, attacchi ischemici transitori ripetuti, stato mentale anormale, atassia grave, emicrania incontrollata, diplopia, episodi ripetuti di sincope, depressione clinica non trattata, infarto miocardico recente (ultimi 6 mesi), instabilità angina, aritmie clinicamente rilevanti, ipotensione o ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica inferiore a 80 o superiore a 180 mm Hg), miocardite, epatomegalia (fegato superiore a 3 cm al di sotto del margine costale destro), insufficienza glomerulare renale (clearance della creatinina inferiore a 35 ml/minuto/1,73 m2, pancreatite, tiroidite tossica, malignità (eccetto carcinoma basocellulare)
  • Farmaci con un'alta frequenza di effetti collaterali pericolosi per la vita
  • Anomalie di laboratorio significative, incluse ma non limitate a potassio sierico inferiore a 3,0 o superiore a 5,4 mEq/L, SGPT superiore a 100 U/L, CK superiore a 700 U/L, emoglobina inferiore a 9,0 g/dL, piastrine inferiore a 70 k/mm3, conta leucocitaria inferiore a 2,0 k/microlitro o colesterolo superiore a 400 mg/dL.
  • Per le donne in età fertile, mancanza di un efficace metodo di controllo delle nascite.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Quadruplicare

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Comparatore attivo: Pirfenidone
I soggetti hanno ricevuto pirfenidone 801 mg (3 compresse da 267 mg ciascuna), tre volte al giorno.
Droga: Pirfenidone
Trattamento con pirfenidone 801 mg (3 compresse da 267 mg ciascuna), tre volte al giorno.
Altri nomi:
  • Esbriet
  • Scrivania
Comparatore placebo: Placebo
I soggetti hanno ricevuto placebo (3 pillole), tre volte al giorno.
Droga: Placebo
Placebo (3 pillole), tre volte al giorno.
Altri nomi:
  • Placebo corrispondente inattivo

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Modifica della capacità vitale forzata (36 mesi)
Lasso di tempo: Misurato al basale e a 36 mesi
Variazione rispetto al basale nella misurazione della capacità vitale forzata (FVC) a 36 mesi. FVC è il volume d'aria che può essere espulso forzatamente dai polmoni dopo una completa inspirazione. La FVC viene registrata come percentuale del volume previsto (il volume FVC previsto viene calcolato in base all'altezza, all'età, al sesso e al peso del soggetto).
Misurato al basale e a 36 mesi

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Modifica della capacità vitale forzata (12 mesi)
Lasso di tempo: Misurato al basale e a 12 mesi
Variazione rispetto al basale nella misurazione della capacità vitale forzata (FVC) a 12 mesi. FVC è il volume d'aria che può essere espulso forzatamente dai polmoni dopo una completa inspirazione. La FVC viene registrata come percentuale del volume previsto (il volume FVC previsto viene calcolato in base all'altezza, all'età, al sesso e al peso del soggetto).
Misurato al basale e a 12 mesi
Variazione della capacità polmonare totale (36 mesi)
Lasso di tempo: Misurato al basale e a 36 mesi
Variazione rispetto al basale della capacità polmonare totale (TLC) misurata a 36 mesi. TLC è il volume nei polmoni alla massima inflazione. Il TLC viene registrato come percentuale del volume previsto in base all'altezza, all'età, al sesso e al peso del soggetto.
Misurato al basale e a 36 mesi
Variazione della capacità polmonare totale (12 mesi)
Lasso di tempo: Misurato al basale e a 12 mesi
Variazione rispetto al basale della capacità polmonare totale (TLC) misurata a 12 mesi. TLC è il volume nei polmoni alla massima inflazione. Il TLC viene registrato come percentuale del volume previsto in base all'altezza, all'età, al sesso e al peso del soggetto.
Misurato al basale e a 12 mesi
Variazione della capacità di diffusione aggiustata del polmone per il monossido di carbonio (36 mesi)
Lasso di tempo: Misurato al basale e a 36 mesi
Variazione rispetto al basale della capacità di diffusione aggiustata del polmone per il monossido di carbonio (DLCOa) misurata a 36 mesi. DLCOa misura l'assorbimento di gas durante una singola inspirazione in un tempo standard, aggiustato per i livelli di emoglobina del soggetto.
Misurato al basale e a 36 mesi
Variazione della capacità di diffusione aggiustata del polmone per il monossido di carbonio (12 mesi)
Lasso di tempo: Misurato al basale e a 12 mesi
Variazione rispetto al basale della capacità di diffusione aggiustata del polmone per il monossido di carbonio (DLCOa) misurata a 12 mesi. DLCOa misura l'assorbimento di gas durante una singola inspirazione in un tempo standard, aggiustato per i livelli di emoglobina del soggetto.
Misurato al basale e a 12 mesi
Variazione nel test del cammino di 6 minuti (36 mesi)
Lasso di tempo: Misurato al basale e a 36 mesi
Variazione rispetto al basale del test del cammino in 6 minuti (6MWT) a 36 mesi. Il 6MWT misura la distanza che un paziente può percorrere rapidamente su una superficie piana e dura in un periodo di sei minuti.
Misurato al basale e a 36 mesi
Modifica nel test del cammino di 6 minuti (12 mesi)
Lasso di tempo: Misurato al basale e a 12 mesi
Variazione rispetto al basale del test del cammino in 6 minuti (6MWT) a 12 mesi. Il 6MWT misura la distanza che un paziente può percorrere rapidamente su una superficie piana e dura in un periodo di sei minuti.
Misurato al basale e a 12 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

William Gahl, M.D.

Collaboratori

National Human Genome Research Institute (NHGRI)

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 settembre 2005

Completamento primario (Effettivo)

1 settembre 2009

Completamento dello studio (Effettivo)

9 maggio 2016

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

3 novembre 1999

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

3 novembre 1999

Primo Inserito (Stima)

4 novembre 1999

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

16 ottobre 2017

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

14 settembre 2017

Ultimo verificato

1 settembre 2017

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 970085
  • 97-HG-0085

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