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Pirfénidone orale pour la fibrose pulmonaire du syndrome de Hermansky-Pudlak

14 septembre 2017 mis à jour par: William Gahl, M.D.

Essai clinique thérapeutique de la pirfénidone orale pour la fibrose pulmonaire du syndrome de Hermansky-Pudlak

Le syndrome de Hermansky-Pudlak (HPS) est une maladie héréditaire qui entraîne une diminution de la pigmentation (albinisme oculocutané), des problèmes de saignement dus à une anomalie plaquettaire (défaut du pool de stockage des plaquettes) et le stockage d'un composé anormal de protéines grasses (accumulation lysosomale de céroïde lipofuscine ).

La maladie peut entraîner un mauvais fonctionnement des poumons, de l'intestin, des reins ou du cœur. La complication la plus grave de la maladie est la fibrose pulmonaire et entraîne généralement la mort chez les patients âgés de 40 à 50 ans. Le trouble est courant à Porto Rico, où de nombreuses études de recherche clinique sur la maladie ont été menées. Ni l'étendue complète de la maladie ni la cause fondamentale de la maladie ne sont connues. Il n'existe aucun traitement connu pour le SPH.

Le médicament pirfénidone bloque le processus biochimique de l'inflammation et il a été rapporté qu'il ralentit ou inverse la fibrose pulmonaire dans les systèmes animaux.

Dans cette étude, les chercheurs sélectionneront jusqu'à 40 patients HPS diagnostiqués avec une fibrose pulmonaire. Les patients seront répartis au hasard en 2 groupes. Les patients ne sauront pas s'ils prennent de la pirfénidone ou un placebo "pilule de sucre".

  1. Le premier groupe sera composé de patients qui recevront de la pirfénidone.
  2. Le groupe deux sera composé de patients qui recevront un placebo "pilule de sucre"

La principale mesure de résultat de la thérapie sera une modification de la fonction pulmonaire (capacité vitale forcée). L'étude sera arrêtée si une thérapie s'avère plus efficace que l'autre.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Le syndrome d'Hermansky-Pudlak (HPS) est une maladie autosomique récessive rare consistant en un albinisme oculocutané et une anomalie du pool de stockage des plaquettes. La complication la plus grave de ce trouble, fréquent à Porto Rico, est la fibrose pulmonaire, généralement mortelle dans la quatrième ou la cinquième décennie. Il n'existe aucun traitement pour la maladie pulmonaire du SHP, qui ressemble à la fibrose pulmonaire idiopathique. Cependant, un médicament appelé pirfénidone a des effets antifibrotiques dans des modèles animaux de fibrose pulmonaire. La pirfénidone est un médicament IND initialement fourni par Marnac, Inc. ; InterMune, Inc., détient désormais la licence. La pirfénidone inhibe l'inflammation induite par les cytokines. Les effets secondaires signalés comprennent des troubles gastro-intestinaux, une éruption de photosensibilité et des palpitations. Entre 1997 et 2001, nous avons réalisé un essai randomisé contrôlé par placebo dans le cadre de ce protocole qui a révélé que la pirfénidone était sûre et efficace lorsqu'elle était analysée à l'aide d'un modèle de mesures répétées. En utilisant un modèle à coefficients aléatoires, cependant, les données n'étaient définitives que dans le groupe restreint de sujets dont la capacité vitale forcée initiale était supérieure à 50 % de la valeur prédite. Parce que l'analyse des mesures répétées avait été choisie a priori comme modèle optimal, le DSMB a arrêté l'étude et a ordonné que tous les patients reçoivent de la pirfénidone. (Sur les 23 patients d'origine, 3 reçoivent toujours de la pirfénidone dans le cadre de ce protocole.)

Maintenant, pour prouver l'efficacité de la pirfénidone, nous menons un essai randomisé en bloc, contrôlé par placebo, en double aveugle impliquant jusqu'à 40 patients HPS dont la capacité vitale forcée est de 51 à 85 % de la valeur prévue. Pour chaque patient assigné au hasard au groupe placebo, deux recevront de la pirfénidone. Les patients sont en grande partie issus de la population portoricaine et sont simultanément inscrits au protocole clinique 95-HG-193. Ils sont admis au NIH Clinical Center pour des admissions de 2 à 3 jours tous les 4 mois. La principale variable d'efficacité est l'évolution de la capacité vitale forcée, déterminée à chaque admission. Les variables d'efficacité secondaires sont également examinées. Un scanner du thorax et une densitométrie osseuse sont réalisés. Après 4 ans de recrutement des patients, 35 patients ont été recrutés ; le plan d'analyse statistique (SAP) initial prévoyait l'inscription de 39 patients dans un délai d'un an. Le NHGRI DSMB a révisé le SAP original pour effectuer une analyse de données intermédiaire 12 mois après l'inscription de 30 patients, c'est-à-dire en mai 2009. Cette analyse a ordonné l'arrêt de l'étude en raison de sa futilité. Cependant, ce protocole continuera à fournir de la pirfénidone aux trois patients du protocole d'origine toujours inscrits et à tous les patients traités à la pirfénidone qui choisissent de subir un lavage pulmonaire pour nous aider à déterminer les effets de la pirfénidone sur le profil des cytokines des macrophages alvéolaires. Les lavages nécessiteraient une inscription dans un protocole séparé. Le médicament de traitement sera arrêté immédiatement pour tous les patients sous placebo et pour les patients sous pirfénidone qui ne prévoient pas de s'inscrire au protocole de lavage. Le traitement à la pirfénidone s'arrêtera juste après le lavage chez les patients qui s'inscrivent au protocole de lavage, 04-HG-0211. Tous les patients seront invités à continuer à venir au NIH chaque année en vertu du protocole d'histoire naturelle HPS, 95-HG-0193.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

35

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

  • CRITÈRE D'INTÉGRATION

Pour la partie du protocole impliquant la poursuite du traitement à la pirfénidone, les critères sont simplement l'inscription précédente dans 97-HG-0085.

Pour l'inscription au nouvel essai clinique, les critères d'inclusion impliquent l'inscription au protocole 95-HG-0193, "Clinical and Basic Investigations into Hermansky-Pudlak Syndrome". Cela nécessite en soi un diagnostic de HPS basé sur des bases moléculaires ou la démonstration au microscope électronique d'une déficience en corps denses de plaquettes. De plus, pour le protocole 97-HG-0085, les patients doivent :

  • Avoir plus de 18 ans.
  • Avoir une CVF supérieure à 50 % et inférieure ou égale à 85 % de la valeur prévue OU une DL(co) corrigée de l'hémoglobine supérieure à 35 % et inférieure ou égale à 80 % de la valeur prévue, sans signe d'embolie pulmonaire.
  • Avoir des preuves d'une tolérance à l'exercice réduite durant plus d'une semaine sur le questionnaire respiratoire de l'hôpital St. George ou sur l'échelle de perception de la dyspnée.
  • FEV(1)/FVC supérieur à 80 % de la valeur prédite après bronchodilatateurs.
  • Aucune preuve d'amélioration de la fibrose pulmonaire au cours de l'année écoulée, définie comme une CVF augmentée de 10 % ou une DL(co) augmentée de 15 %.
  • Distance parcourue supérieure ou égale à 150 mètres (492 pieds) avec une saturation en oxygène supérieure ou égale à 83 % à une vitesse inférieure ou égale à 6 L/min. d'oxygène pendant le test de marche de 6 minutes (6MWT).
  • Être disponible, disposé et capable de venir au NIH Clinical Center pour une admission tous les 4 mois pendant trois ans.

CRITÈRE D'EXCLUSION

  • Antécédents d'exposition environnementale cliniquement significative connue pour provoquer une fibrose pulmonaire (y compris, mais sans s'y limiter, les médicaments, l'amiante, le béryllium, les radiations, les oiseaux domestiques).
  • Une explication de la pneumopathie interstitielle autre que le SHP, y compris, mais sans s'y limiter, les radiations, la sarcoïdose, la pneumopathie d'hypersensibilité, la bronchiolite oblitérante organisant la pneumonie, le cancer.
  • Diagnostic de toute maladie du tissu conjonctif, y compris, mais sans s'y limiter, la sclérodermie, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde.
  • Inscription sur une liste d'attente de transplantation pulmonaire.
  • Grossesse ou allaitement
  • Tabagisme au cours des 6 derniers mois
  • Antécédents d'abus d'éthanol ou de consommation de drogues récréatives au cours des deux dernières années
  • Antécédents de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'hépatite virale chronique
  • Utilisation chronique de stéroïdes à forte dose (supérieure à 10 mg de prednisone/jour)
  • Utilisation antérieure de pirfénidone
  • Utilisation de l'un des éléments suivants dans les 28 jours suivant l'inscription : thérapie expérimentale, agents cytotoxiques/immunosuppresseurs autres que les corticostéroïdes (y compris, mais sans s'y limiter, l'azathioprine, le cyclosphosphamide, le méthotrexate, la cyclosporine) ; les modulateurs de cytokines (y compris, mais sans s'y limiter, l'étanercept et l'infliximab) ; thérapies ciblées pour traiter la fibrose pulmonaire (y compris, mais sans s'y limiter, la D-pénicillamine, la colchicine, l'interféron gamma-1b, le bosentan, la N-acétylcystéine
  • Toute complication médicale grave, y compris, mais sans s'y limiter, des convulsions incontrôlées, des accidents ischémiques transitoires répétés, un état mental anormal, une ataxie sévère, des migraines incontrôlées, une diplopie, des épisodes répétés de syncope, une dépression clinique non traitée, un infarctus du myocarde récent (derniers 6 mois), instable angor, arythmies cliniquement significatives, hypotension ou hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique inférieure à 80 ou supérieure à 180 mm Hg), myocardite, hépatomégalie (foie supérieur à 3 cm sous le rebord costal droit), insuffisance glomérulaire rénale (clairance de la créatinine inférieure à 35 ml/min/1,73 m2, pancréatite, thyroïdite toxique, malignité (sauf carcinome basocellulaire)
  • Médicaments avec une fréquence élevée d'effets secondaires potentiellement mortels
  • Anomalies de laboratoire importantes, y compris, mais sans s'y limiter, potassium sérique inférieur à 3,0 ou supérieur à 5,4 mEq/L, SGPT supérieur à 100 U/L, CK supérieur à 700 U/L, hémoglobine inférieure à 9,0 g/dL, plaquettes inférieures à 70 k/mm3, nombre de leucocytes inférieur à 2,0 k/microlitre ou cholestérol supérieur à 400 mg/dL.
  • Pour les femmes en âge de procréer, absence de méthode efficace de contraception.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Quadruple

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur actif: Pirfénidone
Les sujets ont reçu 801 mg de pirfénidone (3 comprimés de 267 mg chacun), trois fois par jour.
Médicament: Pirfénidone
Traitement par pirfénidone 801 mg (3 comprimés de 267 mg chacun), trois fois par jour.
Autres noms:
  • Esbriet
  • Deskar
Comparateur placebo: Placebo
Les sujets ont reçu un placebo (3 comprimés), trois fois par jour.
Médicament: Placebo
Placebo (3 comprimés), trois fois par jour.
Autres noms:
  • Placebo correspondant inactif

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modification de la capacité vitale forcée (36 mois)
Délai: Mesuré au départ et à 36 mois
Changement par rapport à la ligne de base de la mesure de la capacité vitale forcée (CVF) à 36 mois. La CVF est le volume d'air qui peut être expulsé de force des poumons après une inspiration complète. La CVF est enregistrée en pourcentage du volume prévu (le volume de CVF prévu est calculé en fonction de la taille, de l'âge, du sexe et du poids du sujet).
Mesuré au départ et à 36 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modification de la capacité vitale forcée (12 mois)
Délai: Mesuré au départ et à 12 mois
Changement par rapport à la ligne de base de la mesure de la capacité vitale forcée (CVF) à 12 mois. La CVF est le volume d'air qui peut être expulsé de force des poumons après une inspiration complète. La CVF est enregistrée en pourcentage du volume prévu (le volume de CVF prévu est calculé en fonction de la taille, de l'âge, du sexe et du poids du sujet).
Mesuré au départ et à 12 mois
Modification de la capacité pulmonaire totale (36 mois)
Délai: Mesuré au départ et à 36 mois
Changement par rapport à la ligne de base de la capacité pulmonaire totale (TLC) mesurée à 36 mois. TLC est le volume dans les poumons à l'inflation maximale. La TLC est enregistrée en pourcentage du volume prévu en fonction de la taille, de l'âge, du sexe et du poids du sujet.
Mesuré au départ et à 36 mois
Modification de la capacité pulmonaire totale (12 mois)
Délai: Mesuré au départ et à 12 mois
Changement par rapport à la ligne de base de la capacité pulmonaire totale (TLC) mesurée à 12 mois. TLC est le volume dans les poumons à l'inflation maximale. La TLC est enregistrée en pourcentage du volume prévu en fonction de la taille, de l'âge, du sexe et du poids du sujet.
Mesuré au départ et à 12 mois
Modification de la capacité de diffusion ajustée du poumon pour le monoxyde de carbone (36 mois)
Délai: Mesuré au départ et à 36 mois
Changement par rapport à la ligne de base de la capacité de diffusion ajustée du poumon pour le monoxyde de carbone (DLCOa) mesurée à 36 mois. Le DLCOa mesure l'absorption de gaz au cours d'une seule inspiration dans un temps standard, ajusté aux niveaux d'hémoglobine du sujet.
Mesuré au départ et à 36 mois
Modification de la capacité de diffusion ajustée du poumon pour le monoxyde de carbone (12 mois)
Délai: Mesuré au départ et à 12 mois
Changement par rapport à la ligne de base de la capacité de diffusion ajustée du poumon pour le monoxyde de carbone (DLCOa) mesurée à 12 mois. Le DLCOa mesure l'absorption de gaz au cours d'une seule inspiration dans un temps standard, ajusté aux niveaux d'hémoglobine du sujet.
Mesuré au départ et à 12 mois
Modification du test de marche de 6 minutes (36 mois)
Délai: Mesuré au départ et à 36 mois
Changement par rapport à la ligne de base du test de marche de 6 minutes (6MWT) à 36 mois. Le 6MWT mesure la distance qu'un patient peut parcourir rapidement sur une surface plane et dure en six minutes.
Mesuré au départ et à 36 mois
Modification du test de marche de 6 minutes (12 mois)
Délai: Mesuré au départ et à 12 mois
Changement par rapport à la ligne de base du test de marche de 6 minutes (6MWT) à 12 mois. Le 6MWT mesure la distance qu'un patient peut parcourir rapidement sur une surface plane et dure en six minutes.
Mesuré au départ et à 12 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

William Gahl, M.D.

Collaborateurs

National Human Genome Research Institute (NHGRI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 septembre 2005

Achèvement primaire (Réel)

1 septembre 2009

Achèvement de l'étude (Réel)

9 mai 2016

Dates d'inscription aux études

Première soumission

3 novembre 1999

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

3 novembre 1999

Première publication (Estimation)

4 novembre 1999

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

16 octobre 2017

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

14 septembre 2017

Dernière vérification

1 septembre 2017

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 970085
  • 97-HG-0085

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